李元哲 许予明

(郑州大学第一附属医院 神经内科 河南 郑州 450052)

IL-33在脑梗死中的研究进展

李元哲 许予明

(郑州大学第一附属医院 神经内科 河南 郑州 450052)

脑梗死(IS)是由于血栓梗阻脑部血流所导致的一类疾病。白细胞介素-33(IL-33)是当前发现的IL-1家族中的新成员，被认为是变应性疾病、自身免疫性疾病以及多种炎症疾病中的细胞调控因子，它表达于多种组织及细胞，参与许多疾病的发病机制。当前认为IL-33引起炎症调控的作用，其机制是通过与ST2受体以及IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)相结合，增强了Th2细胞的免疫应答作用，改变了Th1/Th2的免疫平衡作用，其中涉及的相关人类疾病包括哮喘、变应性鼻炎、炎性肠病、糖尿病、自身免疫性疾病、脑炎以及心脑血管疾病等。目前，多项研究不仅证实了IL-33影响IS的发病及预后，确定了IL-33对IS的早期诊断以及预后评估有了新的意义。同时也有更多研究聚焦到了IL-33/ST2信号传导通路单基因多态性与IS相关性。本文对IL-33、IL-33/ST2信号通路的生物学功能以及在IS中的研究进展进行综述。

脑梗死；白细胞介素-33；IL-33/ST2信号通路

脑卒中是全世界第二大死亡原因。在中国，每年新发的脑卒中患者多达250万人，每年死亡人数将近160万人，这项结果已经使脑卒中超越心血管疾病，成为中国成人的主要死亡以及致残病因[1-2]，当前社会脑卒中对人类健康引起的重大负担不容许被忽视。脑梗死(IS)在中国脑卒中发病中占80%～85%，主要病因是脑血管的原位栓子形成或异位栓子脱落梗阻，引起局部血流中断，造成组织细胞坏死，导致出现神经功能缺损症状[2]。早期评估疾病的危险因素并早期干预，对于预防IS的发生至关重要。白细胞介素-33(IL-33)是在2003年开始被人们发现的一种IL-1家族的新成员，IL-33具有一个双重功能，其一是作为转录因子与染色体结合介导转录过程，另一个功能就是以细胞因子的作用预警危险的信号[3]。当前认为IL-33引起炎症调控的作用，其机制是通过与ST2受体以及IL-1受体附件蛋白(IL-1RAcp)相结合，增强了Th2细胞的免疫应答作用[4]，改变了Th1/Th2的免疫平衡作用。其中涉及哮喘、变应性鼻炎、炎性肠病、糖尿病、自身免疫性疾病、脑炎等多种人类相关疾病[5-7]。本文就IL-33的机制、功能以及在IS领域中的研究进展综述如下。

1 IL-33在IS中的作用机制

IL-33广泛存在于多种组织和免疫细胞中，如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞等，在细胞发生坏死而非细胞凋亡时，IL-33作为一种新型“警报素”释放入血液或组织中，通过改变Th1/Th2细胞的平衡，引起Th2细胞极化，即Th2类亚群优势表达，而IL-33与Th2细胞之间关系密切，IL-33可由Th2细胞分泌，也可加速幼稚T细胞向Th2细胞转化，导致Th2的偏向，达到调节免疫应答的作用[8]。

最早关于IL-33对血管疾病的作用机制研究主要还是在心血管领域，而冠心病的主要病理变化基础就是冠状动脉粥样硬化(CAS)斑块的形成。Willems等[9]通过动物模型研究发现，Th1/Th2型免疫细胞的比例失衡与CAS斑块的生成密切相关。Th1型细胞因子能激活全身的炎症反应，通过活化巨噬细胞、损伤的内皮细胞及诱导平滑肌细胞迁移等作用，促进低密度脂蛋白(LDL)进入内皮继而被氧化成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促进巨噬细胞、血管平滑肌细胞大量吞噬ox-LDL并转变成泡沫细胞，促进炎症过程及血管内粥样硬化斑块形成。而包括IL-33在内的Th2型细胞因子则可以负调节Th1型免疫应答，阻止泡沫细胞的生成，进而抑制炎症反应，阻止CAS的发生。IL-33通过诱导Th1/Th2平衡免疫偏移促进Th2型细胞因子生成IL-4，同时由于偏移的作用导致Th1型细胞分泌因子INF-γ减少，降低了炎症反应发生，促进了CAS斑块稳定。此外，IL-33抑制了参与脂质摄取和存储的基因表达，研究结果提示IL-33为抗动脉粥样硬化作用提供了另一种分子机制。虽然目前在脑血管病领域对IL-33的作用机制研究尚不明确，但通过此项研究可以提示在大动脉粥样型IS患者中，可能同时也存在着上述的病理生理机制。

Luo等[10]做的动物实验发现，在IS鼠模型当中，高分泌量的IL-33引起了Th1/Th2细胞平衡发生变化，使其偏向Th2细胞，并抑制了Th17的免疫应答，该研究也认为IL-33对于急性脑梗死(AIS)具有一种保护性作用。

2 IL-33在IS中的研究进展

最早的研究发现，IL-33在冠心病(CAD)中具有重要作用。Guzel等[11]已证实，IL-33在非ST段抬高的心肌梗死中是作为一种保护性因素的存在。

其后不少研究发现，IL-33广泛表达于脑部及脊髓，提示IL-33可能在中枢神经系统中存在着特殊作用[3，12]。Liu等[13]针对IL-33与脑梗死急性期损伤进行了临床研究，初步观察缺血再灌注损伤后血清IL-33的变化与缺血病灶的关系，实验以头颅CT或MRI检查IS患者梗死灶体积，定义>10 cm3为大梗死组，5～10 cm3为中梗死组，<5 cm3为小梗死组。研究发现大梗死组和中梗死组分别与对照组的血清IL-33浓度比较均有显著升高，且小、中、大梗死组的血清IL-33水平随着梗死体积增大而增高，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。推测IL-33可能参与了IS的促炎症反应，在炎症反应中产生自由基，损伤DNA，导致细胞凋亡。

Liu等[5]发现，患者的血清中IL-33浓度与IS病灶大小成正相关关系，提示IL-33可能参与了脑梗的炎症过程。

潘双双等[14]采用病例对照研究的方法先是比较了对照组和实验组的IL-33浓度，得出IS患者血清IL-33浓度较正常人有显著的提高。其后，又比较了大动脉粥样硬化型和小血管闭塞型患者之间的IL-33血清浓度，二者之间存在统计学差异，且前者的浓度明显增高。这项研究也再次证明了IL-33在心脑血管疾病中影响动脉粥样硬化形成的机理。

Li等[15]连续纳入了3 d以内第1次发病的AIS患者，以MRI或CT测定梗死体积，用ELISA法测定IL-33的浓度，以NIHSS评分评估疾病严重程度，通过3个月后的BI指数判断预后情况。结果显示患者的IL-33血清浓度明显高于正常组，并可作为一项独立诊断AIS的生物标记物。同时他们还发现相较于梗死灶体积大的患者，梗塞灶体积小的IL-33血清浓度明显高，差异有统计学意义。此外，疾病严重程度较轻的患者IL-33血清浓度较NIHSS评分高的组要高，差异有统计学意义。最后，对于3个月预后情况，预后好的组血清IL-33浓度较低。最终得出的结论是低浓度的IL-33与大面积的梗塞以及严重的IS发病有关，而且IL-33作为一种保护性因素，是IS的一项独立预后指标。

3 IL-33/ST2信号通路

研究发现，IL-33/Homolog of sulfo-transferase(ST2)轴与Th2 型炎性反应密切相关[16]。ST2是一种IL-1家族孤儿受体，结构上与其他IL-1 家族受体(IL-1R)相似，归类为IL-1R 家族[17]。其主要有2种蛋白异构体，包括跨模型ST2(ST2L)和可溶型ST2(sST2L)，ST2L 是Th2 型细胞表面特异性标志之一，主要表达在Th2类淋巴细胞和肥大细胞表面，有些粒细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，也可表达。sST2缺乏跨膜结构域，区别于ST2L，有研究发现sST2可负调节IL-33信号[18-19]。

IL-1受体(IL-1R)有3种，分别为IL-1R1、IL-1R2和IL- 1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)。而IL- 33受体复合物则是由ST2L和IL-1RAcP共同构成，IL-33发挥生物学效应主要通过与ST2L蛋白链结合，IL-1RAcP蛋白链则负责开启下游信号传导通路，募集下游信号分子。现已证实，IL-33在IL-1家族中比较特殊，相比较于IL-1α、IL-1β、IL-18等因子，其信号传导的机制有很大不同。如上所述，当细胞发生坏死时，细胞会将完整的IL-33分子释放出来，完整的IL-33分子为有蛋白活性的因子，通过旁分泌作用可影响周围组织细胞，与ST2L受体复合物结合介导炎症反应。但是细胞凋亡时，所释放的IL-33是经由caspase-3,7水解剪切的重组型，为无致炎性的IL-33片段分子，不能通过ST2L信号通路传导信号。ST2L/IL-1RAcP受体一旦被激活，最终将导致Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的分泌，引起靶器官一系列炎性反应[16，20]。IL-33的细胞调控作用主要通过IL-33/ST2信号通路参与变应性疾病、自身免疫性疾病及多种炎性疾病的发生。

4 IL-33/ST2信号通路单基因多态性在心脑血管领域中的相关研究进展

目前关于IL-33/ST2信号通路单基因多态性与心血管疾病的研究内容较为充分，尚缺少足够多的脑血管病研究支持相关的数据。

Xin等[21]在研究中国汉族人群IL-33/ST2信号通路单基因多态性与冠心病的相关性时发现，表达IL-33的单基因位点rs7025417，以及表达IL1RL1的单基因位点rs11685424，两个位点的基因多态均与冠心病的发病相关，且在rs7025417中，单基因的多态改变明显影响IL-33血清浓度的水平高低，考虑rs7025417可能是主要影响IL-33生成分泌的重要基因位点。

Wu等[22]在研究IL-33/ST2信号通路单基因多态性与冠心病的相关性时发现，表达IL-1RAcP的单基因位点rs4624606，与冠心病的发病相关，且单基因位点AA型较另外两型AT+AA的发病风险增加了85%。

Yang等[23]在研究中国汉族人群IL-33/ST2信号通路单基因多态性与心肌梗死的相关性时发现，检测的3项单基因位点rs11792633、rs1041973、rs4624606分别表达IL-33、ST2、IL-1RAcP，最终得出的结论是表达IL-1RAcP的单基因位点rs4624606的AT或者AA+AT的位点多态是增加心肌梗死发病的危险因素。

Guo等[24]发现在中国华北地区人群中，IL-33单核苷酸基因多态性与IS的发病相关。该研究对IL-33/IL1RL1通路上的rs1929992、rs10975519、rs4742170、rs16924159 4个位点的单基因多态性做了检测，统计学结果分析显示其中有意义的位点为rs4742170，认为该位点的基因多态与IS的发病有关联。

5 结语与展望

IL-33作为IL-1家族的一种新型因子，目前不仅在心脑血管病领域有着多种探索性和重复性研究，还在呼吸病领域中的哮喘及变应性鼻炎、消化病领域内的炎性肠病、代谢平衡紊乱如糖尿病以及自身免疫性疾病等多学科范围内都有涉及，另外在神经系统变性病领域中，多项报道也提及了IL-33和阿尔茨海默病的相关性研究，但目前机制尚未完全明了。对于心脑血管疾病，当前公认的发病机制仍然是由坏死的组织或免疫细胞释放出的IL-33，通过IL-33/ST2受体与ST2L结合，影响后续炎症介质的表达释放，诱导Th1/Th2细胞的平衡，一定程度上减轻了心脑血管疾病的炎症反应，起到了“警报素”的作用，为判断疾病的预后有了一定的参考价值。但对于IL-33在脑血管病中的作用机制缺少必要的研究，后续还需要完善这一部分的分子生物学及病理生理学的探索。现在针对IL-33/ST2信号途径的调控是一项研究焦点，IL-33/ST2信号通路单核苷酸基因多态性在心脑血管疾病领域重复实验均较少，尤以脑血管病领域明显，且得出的相悖论点也较多，仍有待继续发掘。今后研究重点应进一步对IL-33的结构功能、受体复合物的结构与表达等进行深入研究。

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许予明，E-mail: 13903711125@126.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.10.023

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