韦 星 袁小闯 杨帅凯 苏巍巍 王炳皓 滕军放(通讯作者)

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

以神经系统损害为首发症状的干燥综合征3例报道并文献复习

韦 星1，2)袁小闯1，2)杨帅凯1，2)苏巍巍1，2)王炳皓1，2)滕军放1，2)(通讯作者)

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

目的 探讨干燥综合征合并神经系统损害的机制、临床表现及治疗方法。方法 报告3例以神经系统损害为首发表现的干燥综合征病例，并对相关文献进行复习。结果 3例患者中2例为中枢神经病变(其中1例合并周围神经病变)，1例为周围神经病变。经丙种球蛋白、糖皮质激素、营养神经等药物治疗后，患者症状均得到不同程度改善。 结论 干燥综合征为自身免疫性疾病，因累及部位的不同，合并神经系统病变的临床症状也呈多样性，早期临床症状常缺乏典型性，应详细询问病史并结合实验室检测、影像学及唇腺活检等检查，减少误诊。

干燥综合征；中枢神经病变；周围神经病变

干燥综合征是一种自身免疫性疾病，累及全身各个脏器，临床表现各异[1]，现报告我科3例以神经系统症状为首发表现的干燥综合征病例，并复习相关文献如下。

1 病例资料

例1患者黄某，女，53岁。4个月前干农活时突发头晕，昏沉感，无视物旋转，无恶心呕吐，休息后缓解；20 d前无明显诱因出现肢体无力，强笑，头晕症状加重；3 d前不能走路。体格检查：神志清，精神差，强笑病容，右侧中枢性面瘫。四肢肌力Ⅲ级；双侧膝反射(+++)，右下肢Babinski征(+)；双侧指鼻试验不准，快复轮替试验不配合，双侧跟-膝-胫试验不准；辅助检查：头颅MRI平扫+增强(图1)示：(1)双侧额顶叶及侧脑室旁病变、弥散受限、局部强化；(2)左侧脑室旁、右侧额叶可见异常信号影，考虑软化灶。脑脊液：免疫球蛋白IgG 122.00 mg/L，血清免疫球蛋白35.70g/L，脑脊液白蛋白360.8 mg/L，血清白蛋白33.6 g/l，ALB商值10.74，24 h CSF IgG合成率36.42。四肢肌电图+诱发电位示：右腓肠肌、左拇对掌肌未见自发电位发放，MUP发放密度减少，左上肢锥体束传导未引出。追问病史，患者诉近半年口干，进食困难，立即完善风湿免疫检查：抗核抗体ANA4.1 s/co，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗Ro52(+)，抗Sd-70(±)。抗链“O”ASO 326.88IU/mL；唇腺活检示(图2)：唇腺小叶内可见淋巴细胞和浆细胞的浸润，有淋巴细胞灶形成。结合国际风湿病学会关于原发性干燥综合征诊断的修订标准[2]，诊断为干燥综合征，给予丙种球蛋白、糖皮质激素并辅以改善循环和营养神经及其他药物治疗后，患者头晕症状明显好转，可自行行走。

图1 头颅MRI示：A双侧额顶叶及侧脑室旁病变，弥散受限、局部强化；B左侧脑室旁、右侧额叶可见异常信号

图2 唇腺活检 唇腺小叶内可见淋巴细胞和浆细胞的浸润，有淋巴细胞灶形成

例2患者王某，女，24岁。7个月前无明显诱因出现左上肢麻木感，无头痛、头晕及肢体无力，自服药物无明显好转。3个月前无明显诱因出现左下肢膝关节以下麻木感，伴左下肢行走无力，下楼时加重，自觉左下肢不受支配，该症状进行性加重。既往口干、吞咽困难1 a余；6个月前无明显诱因出现全身斑丘糠疹，给予紫外线光疗2个月后好转。体格检查：神志清，精神可，左下肢肌力Ⅴ-级，双侧膝、踝反射(+++)，双侧巴宾斯基征阳性，左手尺侧浅感觉减退，左下肢膝部以下深、浅感觉减退。双侧跟-膝-胫试验欠稳准，走“一”字不稳。辅助检查：四肢肌电图+诱发电位：双尺神经末梢感觉诱发电位未见引出；锥体束传导检查：双下肢及右上肢传导延迟，左上肢传导未见引出；深感觉传导检查：双上肢深感觉传导路N20传导延迟；双下肢深感觉传导路P40传导未引出。颈部、胸部MRI(图3)：颈-胸椎体水平髓内异常信号，考虑炎症或脱髓鞘。抗链“O”ASO 484.15 IU/mL，类风湿因子54.56 IU/mL，抗核抗体ANA3.2 s/co，抗SSA(+)，抗SSB(±)，抗Ro52(+)。结合患者1 a来口干，6个月前出现全身玫瑰糠疹，行唇腺活检示(图4)：唇腺小叶内见较多以淋巴和浆细胞为主的炎细胞浸润，并有淋巴细胞灶形成，考虑干燥综合征唇腺表现，诊断为干燥综合征，对症处理患者口干症状，并用人免疫球蛋白、甲强龙治疗患者脊髓病变及干燥综合征，患者左侧肢体麻木感好转，左下肢肌力、深浅感觉较前恢复。

图3 颈、胸椎MRI：颈3-胸3椎体髓内异常信号

图4 唇腺活检 唇腺小叶内见较多以淋巴和浆细胞为主的炎细胞浸润，并有淋巴细胞灶形成

例3患者李某，男性，48岁。10 d前无明显诱因下出现四肢无力，手掌、足底麻木冰冷感，伴头痛，后症状加重，不能行走，言语不清，饮水呛咳，伴排尿困难。既往3周前有“感冒”病史，伴发热，最高T 38.0℃。体格检查：神志清，精神可，双侧额纹消失、闭眼不全，鼓腮漏气，咽反射消失。四肢肌力Ⅳ-，肌张力稍低，腱反射消失，双侧巴宾斯基征阴性，双侧膝关节以下浅感觉减退。辅助检查：脑脊液：蛋白2 100 mg /L，细胞数2×106/L，氯化物112 mmol /L，糖3.3 mmol /L，潘氏实验阳性。四肢肌电图：提示四肢周围神经病变。结合患者病史、体征、检查结果，初步诊断为：吉兰-巴雷综合征，给予丙种球蛋白冲击治疗，治疗过程中患者病情较前好转，但丙球治疗结束后1周患者病情无改善，患者免疫指标：血抗核抗体阳性，抗SSA/RO60、SSA/RO52阳性，RF-IgM 79.2U/L，诉近4个月口干，进一步唇腺活检(见图5)：提示间质慢性炎症，有较多淋巴细胞灶形成，符合干燥综合征唇腺表现，诊断为：干燥综合征。治疗上除了给予糖皮质激素以外，辅以B族维生素及其他营养神经类的药物，患者症状较前减轻。

图5 唇腺活检：间质慢性炎症，较多淋巴细胞灶形成

2 讨论

干燥综合征(sjogren syndrome，SS)是由Sjogren's于上世纪90年代首先报道，是以外分泌腺体的慢性炎症为特点的自身免疫性疾病。病理研究发现，该病主要累及患者的外分泌腺体的上皮细胞，故又称为自身免疫性外分泌病。临床表现以涎腺和泪腺受损出现口干、眼干等症状最为常见，除此之外可出现其他外分泌腺及腺体外器官的多系统损害的症状，如皮肤肌肉、泌尿、呼吸、神经、血液、消化等系统的受累[3]。该病起病隐匿，可有多种多样的临床表现形式，患者出现口干、眼干症状时多未予重视，而常以其他系统受累入院，因此在诊断过程中极易漏诊误诊[4]。

干燥综合征在我国的患病率为0.3%～0.7%，可见于各年龄段人群，40～50岁为高发年龄。本病女性多见，男女比例为1：9[5]。据报道10%～20%的干燥综合征患者可出现中枢和周围神经系统受损的表现，以周围神经受累较常见。部分学者根据患者临床表现的不同，将干燥综合征的神经系统损害分为7 种主要类型：多发硬化型、周围神经型、偏瘫型、偏盲型、精神障碍型、脑神经病变型和癫痫型，以上各类型可重叠出现，具有多灶性、反复发作等特点[2]。

周围神经损害在干燥综合征合并神经系统损害中较常见[6]。根据受累位置不同，周围神经损害可以分为多种类型如：感觉共济失调神经病、多发单神经病、多发神经病、无感觉共济失调痛性感觉神经病、神经根神经病、自主神经病及脑神经病等[7]，而患者出现肢体麻木或灼烧样疼痛，而肌电图示神经传导速度正常的，要考虑干燥综合征引起的小纤维神经病可能性[8]。感觉共济失调神经病在这些不同类型的周围神经病中最常见。感觉共济失调神经病通常以手指或足趾麻木为首发症状，随病情进展，麻木感可逐渐扩展至四肢、躯干和面部；可伴深感觉障碍及四肢腱反射减低，患者运动神经一般不受累或受累很轻。例3中患者以吉兰-巴雷综合征为首发症状，使用丙球冲击治疗结束后的一段时间里病情并无明显改善，最终查明该患者是干燥综合征并周围神经病变，给予糖皮质激素后患者病情较前好转。在临床上遇到周围神经病变尤其是中青年女性患者时，要注意检查其风湿免疫指标及外分泌腺功能、唇腺活检，以排除干燥综合征。

中枢神经系统损害的发病率报道不一致，有学者认为这可能与中枢神经系统损害的定义、干燥综合征诊断标准的不同及种族因素有关[9]。干燥综合征中枢神经系统病变具有多灶性、临床表现多样的特点。患者多起病隐匿，少数呈急性或亚急性起病，可累及大脑和脊髓，部分合并周围神经损害。累及颅内可表现为失语、癫痫样发作、偏头痛样发作、多发性硬化、认知功能障碍等，其中最易与多发性硬化相混淆[10]，例1在临床表现与影像学上均与多发性硬化相似；脊髓损害多表现为急性横断性脊髓炎、慢性进行性脊髓病和神经源性膀胱。亦可出现视神经损害表现，常与脊髓损害共同出现。脑脊液及磁共振为伴中枢神经系统损害的干燥综合征的重要检查，可为诊断提供一定的依据。有超过50%的患者脑脊液中IgG 指数出现升高[11]，本文中例1与例2 IgG指数均升高。头部磁共振70%的患者可见白质病变，40%符合多发性硬化的影像学的表现，少数患者可见皮层、小脑萎缩或脑室扩张。合并脊髓病变的患者约80%可见脊髓内长T2信号，常连续多个脊髓节段受累，范围较大，与相关报道[12]的纵性脊髓炎相符，本文中病例2存在较长节段脊髓损害。因此，临床中如发现患者的症状和体征与中枢系统的影像学表现不相符时，需考虑干燥综合征合并神经系统损害的可能，完善自身免疫抗体、涎腺和泪腺功能及唇腺活检等方面的检测，以明确诊断。

干燥综合征引起神经系统损害的发病机制目前尚未十分清楚[13]，病理学的检查提示T淋巴细胞介导的血管和组织的炎性反应及非血管性神经损伤，这被认为是干燥综合征引起神经系统损害的主要发病机制[14]。也有学者认为血管炎可能是本病神经系统损害的病理基础[15]，因为该学说可解释神经系统的多部位损害及临床表现的多样性。血管炎主要累及小血管，以中、小静脉受累为主，也可累及小动脉，皮质下白质和脑室周围的血管最易受累，头部磁共振常表现为位于皮质下和脑室旁白质的多发长T2信号。而灰质病变通常在白质病变基础上出现。

目前，干燥综合征早期的治疗主要是对症支持治疗[16]，如出现眼干时给予人工泪液，口干时多饮水或用人工唾液改善，并保持皮肤、鼻腔的湿润，减轻干燥带来的不适感。当晚期并发其他系统损害时可给予丙种球蛋白、糖皮质激素[17]治疗，本文报道的 3例患者均在使用丙种球蛋白、糖皮质激素治疗后症状得到不同程度的缓解，如患者病情进展迅速时可加用免疫抑制剂。干燥综合征常隐匿起病，早期不易被发现或因症状轻微未得到患者的足够重视，发展至后期合并其他系统损害时造成患者病情加重，增加了治疗难度。因此，为取得较好的临床收益，干燥综合征需早发现、早干预。对可疑干燥综合征的患者要及时行自身免疫、腺体功能、影像学等检查，必要时唇腺活检，从而早期确诊及治疗，改善患者的预后。

[1] Oh SJ.Diagnostic usefulness and limitations of the sural nerve biopsy[J].Yonsei Med J，1990，31(1)：1-26.

[2] 董怡.2002年修订的干燥综合征国际分类(诊断)标准[J].中华风湿病杂志，2002，6(4)：257.

[3] 董怡.干燥综合征[M]//叶任高，陆再英主编.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：908-911.

[4] 李敬扬，周炜，张卓莉，等.101 例原发性干燥综合征临床首发症状及误诊分析[J].中国医刊，2004，39(11)：19.

[5] Pillemer SP，Matteson EL，Jacobsson LTH，et al.Incidence of physici-andiagnosed primary Sjogren syndrome in residents of Olmsted county，Minnesota[J].Mayo Clin Proc，2001，76(6)：593-539.

[6] 易婷玉，吴宗忠，吴燕敏，等.原发性干燥综合征中枢神经系统损害八例临床分析[J].中华神经医学杂志，2011，10(9)：938-941.

[7] Keiko M，Masahiro I，Haruki K，et al.The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy[J].Brain，2005，128(11)：2 518-2 534.

[8] Goransson LG，Herigstad A，Tjensvoll AB，et al.Peripheral neuropathy in primary Sjogren's syndrome.A populationbased study[J].Arch Neurol，2006，63(11)：1 612-1 615.

[9] Soliotis FC，Mavragani CP，Moutsopoulos HM.Central nervous system involvement in Sjogrens syndrome[J].Ann Rheum Dis，2004，63(6)：616-620.

[10] Delalande S，de Seze J，Fauchais AL，et al.Neurologic manifestations in primary Sjogren's syndrome：a study of 82patients[J].Medicine，2004，83(5)：280-291

[11] 舒荣，杨文浩，袁伟，崔刘福.原发性干燥综合征的中枢神经系统病变[J].实用临床医药杂志，2010，14(2)：89-91.

[12] Tomizawa Y，FukaeJ，Noda K，et al.Linear medullary pericanal lesion with longitudinal myelitis can be diagnostic of neuromyelitis optica[J].Journal，of Internal Medicine，2009，48(3)：175-176.

[13] Mavragani CP，Moutsopoulos HM.The geoepidemiology of Sjögren's syndrome[J].Autoimmunity reviews，2010，9(5)：A305-A310.

[14] Pavlakis PP，Alexopoulos H，Kosmidis ML，et al.Peripheral neuropathies in Sjögren’s syndrome：a critical update on clinical features and pathogenetic mechanisms[J].Journal of autoimmunity，2012，39(1/2)：27-33.

[15] Chai J，Logigian EL.Neurological manifestations of primary Sjogren’s syndrome.Current Opinion in Neurology.2010，23(5)：509-513.

[16] 张会丽，张雯雯，赵莘瑜.干燥综合征伴周围神经病的临床研究[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17(23)：21-22.

[17] Rogers SJ，Williams CS，Roman GC.Myelopethy in Sjogren's Syndrome：role of nonsteroidal immunosuppressants[J].Drags，2004，64(2)：123-132

(收稿2016-09-17)

R593.2

D

1673-5110(2017)02-0121-03