李术艳, 宁云云, 柯炎萍



磺胺选择性卤化的研究

李术艳1, 2, 宁云云3, 柯炎萍3

(1. 漳州职业技术学院食品与生物工程系, 福建漳州, 363000; 2. 农产品深加工及安全福建省高校应用技术工程中心, 福建漳州, 363000; 3. 华南农业大学材料与能源学院, 广东广州, 510640)

为开发新型磺胺类药物中间体, 以磺胺和温和的卤化试剂N-卤代丁二酰亚胺为原料合成了3-卤代磺胺化合物和3, 5-二卤代化合物。对磺胺芳环上3-位的选择性卤化进行了条件摸索和优化。实验表明, 室温下, 以乙腈为溶剂, 向磺胺(0.1 mmol)中每间隔10 min分3次加入N-卤代丁二酰亚胺(总量为0.1 mmol, 溶解在1 mL乙腈中), 反应0.5～1 h。产物以3-卤代产物为主。经红外光谱、核磁共振氢谱等手段对产物进行了表征, 证明了合成方法的可靠性。

磺胺; N-卤代丁二酰亚胺; 选择性卤化

磺胺是应用最早的一类化学合成抗菌药, 在预防和治疗感染性疾病中起着重要作用, 因此许多研究致力于磺胺母体结构不同部位的化学结构修饰及其衍生物的合成[1], 包括金属超分子络合物在抗微生物、抗癌、抗寄生虫等药用研发新情况方面的研究[2-5]。目前对磺胺类化合物的研究, 主要是针对母体中磺酰胺基、苯氨基等进行结构修饰和改造, 期望改善磺胺化合物的理化性质, 增强其生物活性, 开拓其新医药用途[6-18]。磺胺苯环上卤化反应的报道鲜见。

芳香卤代物是一类重要的精细化工原料, 可以用来制备许多重要的农药、医药和染料中间体。卤原子的引入可以改变化合物的物化性质和生理活性, 也能有效地转化为其他官能团, 或与炔反应同邻位氨基关环等, 这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体。而磺胺类药物若在苯环氨基邻位引入卤原子, 则能为合成具有潜在生物活性的吲哚等化合物提供良好的原料。因此, 本文采用温和的卤化试剂探索了磺胺卤化的反应。而由于磺胺直接进行卤化制备卤代物时, 往往同时产生单取代或多取代产物, 产生了邻位双卤代或单取代的选择性问题, 即希望通过筛选合适的反应条件来定向合成所需的卤代磺胺。

1 实验

1.1 试剂及仪器

磺胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺均购于上海安耐吉化学试剂有限公司; 乙腈为分析纯, 购于天津市科密欧化学试剂有限公司; 薄层层析硅胶板(2.5 cm×8 cm)购于烟台江友硅胶开发有限公司。

AVANCE-300型核磁共振仪(1H NMR: TMS为内标, DMSO d6为溶剂, Bruker公司), Bruker VECTOR 55型红外光谱仪(KBr 压片), ZF-20D型暗箱式紫外分析仪(购自河南爱博特科技发展有限公司), DSB-2100型旋转蒸发仪(购自上海爱朗仪器有限公司), 智能恒温磁力搅拌器(ZNCL-QS 130-60)(购自河南爱博特科技发展有限公司), TLE104E/02型电子天平(购自梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)。

1.2 合成和表征

1.2.1 合成反应

以乙腈为溶剂, 磺胺与N-卤代丁二酰亚胺分别在室温或60 ℃条件下反应, 可得到化合物1(a～c)或2(a～c)。通过红外光谱、核磁共振氢谱等手段对化合物1(a～c)和2(a～c)的结构进行了表征。合成反应如图1所示(X代表Cl, Br, I)。

图1 合成反应

1.2.2 化合物1(a～c)

化合物3, 5-二氯-4-氨基苯磺酰胺(1a)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-氯代丁二酰亚胺(NCS) (0.2 mmol, 0.026 7 g), 投入装有磁子的10 mL反应管中, 加入2 mL乙腈溶剂溶解, 室温恒温搅拌0.5 h, 反应管中产生大量白色沉淀。以乙酸乙酯∶石油醚(沸点60～90 ℃) = 1∶2为展开剂, TLC薄层色谱监测反应进程。反应完毕, 冷却结晶, 过滤固体, 得白色晶状粉末。将少量粉末溶于乙酸乙酯, TLC监测, 产物较纯。滤液监测, 与粉末属同一物质。将滤液继续冷却结晶, 浓缩, 析出固体。合并固体粉末, 乙酸乙酯重结晶, 过夜, 析出无色固体, 真空干燥, 得产物1a, 0.022 6 g, 收率94%。化合物1a为无色固体, 其核磁表征为1H NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 7.61(s, 2H, aromatic), 7.24(s, 2H,-NH2), 6.29(s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.64, 130.23, 126.17, 116.00; IR (KBr)n: 3 496, 3 389, 3 323, 3 245, 1 619, 1 559, 1 486, 1 401, 1 330, 1 309, 1 158, 1 128, 916, 876, 789, 759, 670, 597 cm-1; MS m/z (%): 241.1 (M+, 100)。

化合物3, 5-二溴-4-氨基苯磺酰胺(1b)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-溴代丁二酰亚胺(NBS) (0.2 mmol, 0.035 6 g), 投入装有磁子的10 mL反应管中, 加入2 mL乙腈溶剂溶解, 室温恒温搅拌0.5 h。其余步骤同1a的合成。得产物1b, 0.032 0, 收率97%。化合物1b为无色固体, 其核磁表征为1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.88 (s, 2H, aromatic), 7.20 (s, 2H,-NH2), 6.21 (s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.52, 134.13, 129.31, 119.80; IR (KBr)n: 3 441, 3 340, 3 212, 1 614, 1 545, 1 463, 1 397, 1 317, 1 151, 1 115, 913, 883, 731, 579 cm-1; MS m/z (%): 329.8 (M+, 100)。

化合物3, 5-二碘-4-氨基苯磺酰胺(1c)。取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g)和化合物N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(0.2 mmol, 0.045 0 g), 投入装有磁子的10 mL反应管中, 加入2 mL乙腈溶剂溶解, 室温恒温搅拌1 h。以乙酸乙酯∶石油醚(沸点60～90 ℃) = 1∶2为展开剂, TLC薄层色谱监测反应进程。反应完毕, 乙酸乙酯稀释, 加入硅胶(300～400目) 2药匙, 旋转蒸发仪旋干, 干法上柱。柱层析, 以乙酸乙酯/石油醚(沸点60～90°C) (3∶1, 2∶1, 1∶1)为淋洗液, 梯度淋洗, 得化合物1c, 0.040 7 g, 收率96%。化合物1c为浅黄色固体, 其核磁表征为1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.95 (s, 2H, aromatic), 7.19 (s, 2H,-NH2), 5.17 (s, 2H, ph-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 149.88, 137.01, 134.83, 80.23; IR (KBr)n: 3 398, 3 337, 3 319, 3 249, 1 605, 1 528, 1 445, 1 401, 1 384, 1 309, 1 108, 916, 885, 576 cm-1; MS m/z (%): 424.0 (M+, 100)。

1.2.3 化合物2(a～c)

取化合物磺胺(0.1 mmol, 0.017 2 g) 3份分别溶于1 mL乙腈溶剂中, 投入3个装有磁子的10 mL反应管中; 然后分别将化合物NCS (0.1 mmol, 0.013 4 g)、NBS (0.1 mmol, 0.017 8 g)、NIS (0.1 mmol, 0.022 5 g)溶于0.5 mL乙腈溶剂中, 室温搅拌下, 分别用1 mL注射器每间隔5 min将已溶解的NCS、NBS、NIS分3次滴加到上述3只反应管中。反应0.5 h, 以乙酸乙酯∶石油醚(沸点60～90 ℃) = 1∶2为展开剂, TLC薄层色谱监测反应进程, 反应完毕。3种反应液都分别用乙酸乙酯稀释, 加入硅胶(300～400目) 2药匙, 旋转蒸发仪旋干, 干法上柱。柱层析, 以乙酸乙酯∶石油醚(沸点60～90 ℃) = 1∶2为淋洗液, 梯度淋洗, 分别得化合物: 3-氯-4-氨基苯磺酰胺(2a)、3-溴-4-氨基苯磺酰胺(2b)、3-碘-4-氨基苯磺酰胺(2c)。

2a: 无色固体, 0.019 4 g, 收率94%。其核磁表征为1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.58 (s, 2H, ph-NH2), 7.44 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.07 (s, 1H, aromatic), 6.83 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 6.09 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 144.21, 135.20, 130.40, 129.21, 125.22, 117.80; IR (KBr)n: 3 477, 3 378, 3 244, 1 636, 1 498, 1 400, 1 316, 1 155, 1 106, 874, 752, 697, 564 cm-1; MS m/z (%): 206.7 (M+, 100)。

2b:无色固体, 0.024 g, 收率95%。其核磁表征为1H NMR (DMSO, 300 MHz/p.p.m.): 7.71 (s, 2H, ph-NH2), 7.42 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.03 (s, 1H, aromatic), 6.78 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 6.01 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/p.p.m.): 150.80, 131.24, 130.19, 131.78, 118.68, 117.43; IR (KBr)n: 3 450, 3 332, 2 968, 1 683, 1 609, 1 565, 1 501, 1 401, 1 328, 1 108, 860, 747, 667, 563 cm-1; MS m/z (%): 251.2 (M+, 100)。

2c: 暗红色固体, 乙酸乙酯重结晶, 产物近无色, 0.028 3 g, 收率95%。其核磁表征为1H NMR (DMSO, 300 MHz/ p.p.m.): 7.91 (s, 2H, ph-NH2), 7.49(d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.01 (s, 1H, aromatic), 6.77 (d,= 8.0 Hz, 1H, aromatic), 5.92 (s, 2H,-NH2);13C NMR (DMSO, 600 MHz/ p.p.m.): 152.00, 136.97, 132.69, 127.45, 113.25, 81.81; IR (KBr)n: 3 466, 3 372, 3 317, 3 132, 1 630, 1 580, 1 487, 1 401, 1 309, 1 147, 1 096, 739, 561 cm-1; MS m/z (%): 298.0 (M+, 100)。

2 结果与讨论

2.1 化合物1、2的合成

合成过程中, 首先尝试了60 ℃条件下的反应, 物料比为1.0∶1.5, 结果发现3-氯磺胺的产率为67%, 3,5-二氯磺胺的产率为29%; 3-溴磺胺的产率为20%, 3, 5-二溴磺胺的产率为78%; 3-碘磺胺的产率为30%, 3, 5-二碘磺胺的产率为69%。单卤代产物中, 3-氯代产物较多, 分析原因, 可能是因为氯电负性更大而导致苯环钝化较强, 所以二氯代产物较少。

接着尝试了室温反应。室温下, 物料比依然为1.0∶1.5时, 产物仍然是单取代和二取代的混合物。为了选择性地得到单取代或二取代磺胺, 分别做了进一步探索。实验发现, 反应温度对产物选择性影响不大, 物料摩尔比及加料顺序直接影响了磺胺单卤代或二卤代产物的产率。当反应物同时投料时, 温度为室温, 无论物料比为1∶1、1.0∶1.5、1∶2时, 反应均为单卤代磺胺和二卤代磺胺的混合物, 尤其原料物料比为1∶2时, 二卤代产物1产率较高(表1)。

表1 室温时物料摩尔比对产物收率的影响 物料摩尔比1(a~c)收率/%2(a~c)收率/% n磺胺∶nNCS1∶13663 1.0∶1.52771 1∶294trace n磺胺∶nNBS1∶13267 1∶1.57623 1∶297trace n磺胺∶nNIS1∶13860 1.0∶1.56930 1∶296trace

从表1可看出, 若室温下磺胺与N-卤代丁二酰亚胺以1∶2投料, 则原料主要以二卤代磺胺为主, 产率达94%以上。而物料比为1∶1时, 产物虽以单卤代磺胺居多, 但产率并不理想。实验发现, 室温下, 物料比为1∶1时, 若将N-卤代丁二酰亚胺分批加入磺胺中, 产物则以单卤代磺胺为主, 产率达94%以上。

总之, 控制原料物料比及加料顺序, 室温下即可收到产率较为理想的单卤代或多卤代产物。条件温和, 操作简便。

2.2 化合物结构分析

化合物1和2在1 600～1 500 cm-1区间内都有峰说明存在苯环; 在3 500～3 300 cm-1之间都有峰, 说明化合物中存在氨基取代基。同样, 化合物在860～780 cm-1之间有吸收峰, 则证明有苯环对位取代; 在1 300～1 327 cm-1处有峰, 证明卤素的存在。化合物1、2在1 680～1 670 cm-1、660～670 cm-1处有峰, 证明C-S键的存在。

3 结论

由于磺胺类化合物具有特殊的药用价值, 所以成为合成新型医药和农药的重要原料。但在众多研究中关于磺胺的苯环结构上引入卤原子合成的报道并不多, 因此本文对该类化合物合成展开了进一步的探索。同时, 为了得到更有价值的单卤代磺胺, 对反应条件进行了探索和优化, 得到了温和的反应条件和较高的产率。

引入卤素原子可采用卤素单质、卤化物等, 但条件较苛刻。本文采用温和的卤化试剂——N-卤代丁二酰亚胺, 反应效果好。作者通过条件筛选, 合成了3种3, 5-二卤代磺胺化合物和3种3-卤代磺胺化合物, 反应均在室温下进行, 仅需0.5～1 h即反应完毕, 产品色泽较好, 产率较高, 操作安全简单, 重复性好。这为合成新型磺胺类药物提供了良好的原料中间体, 期望对合成新型药物具有一定的参考价值。

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(责任编校:刘晓霞)

Study on the selective halogenation of sulfanilamide

Li Shuyan1, 2, Ning Yunyun3, Ke Yanping3

(1. Department of Food and Biology Engineering, Zhangzhou Institute of Technology, Zhangzhou 363000, China; 2. The Applied Thechnical Engineering Center of Further Processing and Safety of Agriculture Products, Higher Education Institution in Fujian Province, Zhangzhou 363000, China; 3. College of Materials and Energy, South China Agricultural University, Guangzhou 510640, China)

In order to develop a new type of drug intermediate of sulfanilamide, sulfanilamide and N-halo substituted succinimide as major starting materials is used to synthesized 3-halo substituted sulfanilamide and 3, 5-dihalosu- bstituted sulfanilamide. Because of the broad applications in organic drug synthesis by single halo substituted, and the conditions for optimization of the selective halogenations are studied on the third spot of the aromatic ring of the sulfanilamide. Experiment shows that it can get a satisfactory yield of single halo substituted sulfanilamide under the conditions as follows: at room temperature, just put N-halo substituted succinimide(0.1mmol) diluted into acetone- itriel(1 mL) 3 times every 10 minutes into the reaction tube, in which there are sulfanilamide (0.1 mmol) diluted in 1 mL acetonitrile, stirring half an hour. Monitor at intervals by thin-layer chromatography indicates that it reacts completely. And it confirms that the product mainly is 3-halo substituted sulfanilamide by GS-MS preliminary. At last, all the compounds are characterized by IR and1H NMR.

sulfanilamide; N-halo substituted succinimide; selective halogenation

10.3969/j.issn.1672–6146.2017.01.006

O 62

A

1672–6146(2017)01–0024–04

李术艳, lisy910@163.com。

2016-10-31

福建省教育厅科技计划项目(JA13388); 广东省科技计划项目(2016B020204005); 漳州职业技术学院科研项目(ZZY1308)