陈 瑜 周玲霞

在结核病治疗过程中，抗结核药物所致的药物性肝损（DILI）是最常见和最严重的不良反应之一［1-2］。DILI的临床表现多样化且无特异性，可无任何症状，仅为肝转氨酶水平升高，或有乏力纳差肝炎样表现，甚至有些为严重肝损伤甚至是致死性肝衰竭的发生［3］。肝损害一旦发生，常造成结核病患者化疗中断，甚至导致化疗失败，而中断化疗又常使结核杆菌产生耐药性，增加耐药结核患者的发生率，对全球控制结核病的发展造成了严重阻碍。现代医学对DILI的治疗方面并无特殊性，多采用休息、加强营养、补充维生素和西医对症治疗等，疗效肯定但易复发，中药通过多组分、多靶点和整体协同作用发挥疗效，与西药相比具有不良反应少、可长时间服用等独特优势。因此，抗结核治疗过程中保护肝细胞功能，降低DILI的发生率，提高结核病的治愈率是迫切需解决的问题。本科自2016年7月至2017年7月运用中西医结合治疗DILI患者效果满意，报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准 DILI西医纳入标准［4］：（1）治疗前肝功能包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）正常。（2）应用抗结核药物后出现ALT、AST、ALP或TBIL的一个或几个指标大于正常值上限。（3）通过检测病毒相关指标、服药史等临床资料，排除其他原因包括病毒性肝炎复发、结核病本身所致的肝损伤以及其他药物所致的肝损伤等。（4）停药或减量后肝功能指标好转。药物性肝损伤程度分级标准［5］：（1）轻度：血中ALT和（或）ALP增高，但TBIL＜42.5Umol/L且凝血酶原时间国际标准化比率（INR）＜1.5。（2）中度：血中ALT和（或）ALP增高，TBIL≥42.5Umol/L且INR≥1.5。（3）中至重度：血中ALT、ALP和TBIL或INR增高，且需住院治疗或因药物性肝损伤而延长住院时间。（4）重度：血中ALT和（或）ALP增高，TBIL≥42.5Umol/L，伴有下列情况之一：①肝功能衰竭，腹腔积液，或肝性脑病；②其他由于药物性肝损伤导致的其他器官功能衰竭。（5）致死性：死亡或由于药物性肝损伤导致的肝移植。中医纳入标准：参照《中医学基础》［6］中肝阴虚证辨证标准，主症：头昏耳鸣，目涩口干，胁肋隐痛，潮热盗汗，面部烘热，五心烦热，溲黄便干，舌红苔薄或少苔，脉细弦数。

1.2 排除标准 （1）肝脏基础疾病患者（如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸虫性肝病、脂肪肝、慢性乙型肝炎、丙型肝炎）。（2）严重的心、脑、肾、胃肠道及全身系统疾病者。（3）HIV感染者。（4）同时应用影响本研究疗效观察的药物者。（5）对研究药物过敏或不耐受者。（6）患者表达能力欠缺；（7）依从性差不能合作者。（8）孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女。（9）3个月内参加其他临床研究者。（10）研究医师认为有任何不适合入选的情况。

1.3 一般资料 选取本院2016年7月至2017年7月住院诊治的DILI患者305例，均符合上述中、西医诊断及排除标准，方案经医院伦理委员会讨论通过后执行，所有患者在被充分告知后签署知情同意书。所有患者按药物性肝损伤程度分级标准：轻度62例、中度169例、中至重度58例、重度16例。其中男162例，女143例；年龄17～81岁。将所有病例随机分为观察组155例及对照组150例；观察组155例中男84例，女71例；年龄32～81岁，病程1～3年；对照组150例中男78例，女72例；年龄17～75岁，病程9个月～4年。两组患者的一般资料及原发病、病情程度等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.4 治疗方法 所有患者入院后按照肺结核诊断和治疗指南拟定异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核化学治疗方案，按常规剂量给药，同时加用天晴甘平（正大天晴药业集团股份有限公司）口服，150mg/次，3次/d。观察组在此基础上加服本院自制的舒肝益气方，方药组成：垂盆草30g、金钱草20g、甘草6g、钩藤12g、郁金10g、枳实10g、柴胡6g、丹参20g、麸白术10g、薏苡仁30g、黄芩10 g、六月雪15 g、麸白芍10g。水煎1剂/d，分早、晚两次口服，1个月为1个疗程。治疗前后，采用全自动生化检测仪（奥利巴斯 2700 型）检测血清前白蛋白、血清总蛋白、ALT、AST的含量来观察患者肝功能情况；治疗前、治疗中详细观察记录服用药品的反应、患者症状及体征；治疗前查血、尿、肝及肾功能指标。

1.5 疗效标准［7］疗效判定：（1）治愈：临床症状体征完全消失，胆红素、转氨酶等肝功能指标降至正常范围。（2）好转：临床症状好转，上述肝功能指标较治疗前下降，并低于正常上限2倍以下。（3）未愈：症状体征无改变，肝功能指标改善不明显。（4）恶化：临床症状、体征加重，肝脏生物化学等指标进行性上升或出现腹水等相关并发症.

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较（%）

2.2 两组患者治疗前后血清生化指标检测结果比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后血清生化指标检测结果比较（

表2 两组患者治疗前后血清生化指标检测结果比较（

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

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2.3 不良反应 观察组服用中药后3例出现恶心呕吐、腹部不适等症状，减量后症状均消失。

3 讨论

DILI致患者抗结核治疗中断，疗程延长，治疗信心及依从性均下降，耐药患者增多，使彻底治疗结核病更加困难，而联合、全程的结核病治疗方案又增加了不良反应的发生率。肺结核发生原因多为阴虚内热，祖国传统医学认为肺结核并药物性肝病是因药毒伤肝，肝失疏泄，血脉瘀滞或药毒化火，入营、入血或素体脾虚，复因情志抑郁，气机不利，水湿不运，蕴久生热等而致病［8］。应用理气活血解毒法治疗，遵循“气行则血行”，重在活血化瘀，佐以理气解毒。

ALT与AST主要分布在肝细胞内，是监测肝细胞受损程度的重要指标。血清前白蛋白、血清总蛋白主要由肝脏合成，当肝脏发生病变时，肝细胞合成蛋白质的功能减退，相对的血浆中蛋白质质和量会发生明显变化。现临床上诊断肝脏疾患常用的手段就是用各种方法检测血浆蛋白的含量，并以此作为判断疗效及预后的指标。

作者在西医治疗基础上加服舒肝益气汤，方中垂盆草清热解毒泻火、清利湿热，降低谷丙转氨酶水平；郁金能增强肝脏解毒作用，有促进肝细胞损伤修复、保护肝细胞，起到行气解郁，凉血破瘀的作用；钩藤清热平肝、熄风止痉；枳实破气散痞，具有抗炎、抗菌、抗病毒作用；金钱草增强清利肝胆，有明显促进胆汁分泌和排泄作用，有清肝利胆祛湿、解毒退黄、消肿散瘀之功；柴胡解表和里、疏肝解郁、和解少阳、舒肝和胃、升阳举陷，有抑制结核杆菌及抗肝损伤作用；丹参具有活血祛瘀、养血安神、凉血消肿兼以解痉通络的功效，并治其标；麸白术补中益气、健脾和胃、燥湿利水；薏苡仁清热利肺、健脾利胃；黄芩清热燥湿、泻火解毒；六月雪疏风解表、清热利湿、舒筋活络、益气化痰；麸白芍可以增强吞噬细胞的吞噬作用，可以吞噬病变的细胞，调节T淋巴细胞功能，调节体液免疫功能，从而起到免疫的作用，其提取物对于肝脏有保护作用，如提取物乙醇能够降低同功酶的活性，可以对抗肝脏组织中的噬酸性变性以及坏死细胞，起到疏肝理气、柔肝养血、缓中止痛、平肝敛阴的作用；甘草对肝脏有明显的保护作用，还有抗脂质氧化作用，补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药。全方相配，有疏肝理气、益气健脾、补养肝血、活血祛瘀、利胆祛湿、清热解毒之功效。体现了养阴不忘调气，治肝不忘实脾，扶正不忘祛邪的整体观。

综上所述，中西医结合治疗DILI，能明显降低患者的ALT、AST、血清前白蛋白和血清总蛋白等指标，改善肝功能。中西药合用，标本同治，值得临床推广应用。

［1］ 雷建平．我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展．中国防痨杂志,2014,36(9):774-782．

［2］ Huang YS．Genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug induced liver injury．Expert Opin Drug Metab Toxicol,2012,3(1):l-8．

［3］ 肖和平．抗结核治疗时预防性保肝用药的是与非．中华结核和呼吸杂志,2013,36(10):722-723．

［4］ 吴孟超,李梦东．实用肝病学．北京:人民卫生出版社,2011:235-236．

［5］ 雷建平,吴雪琼,张文宏．抗结核药物致肝损害相关危险因素及临床处置对策．中国防痨杂志,2013,35(11):858-864．

［6］ 许兴梅,许娜．中西医结合治疗药物性肝炎的临床观察．山西医药杂志,2013,42(12):1373-1374．

［7］ 赵素贤,张玉果,谭普芳．药物诱导的自身免疫性肝炎与药物性肝损伤的临床特征对照研究．中华肝脏病杂志,2016,24(4):302-305．

［8］ 戴昌彤．中西医结合治疗药物性肝炎47例疗效观察．浙江中西医结合杂志,2014,24(5):408-409．