周月广, 涂增清, 罗兰庆, 李光州, 李 合

(丽珠集团 丽珠医药研究所，广东 珠海 519020)

·制药技术·

丹曲林钠杂质B的合成

周月广, 涂增清*, 罗兰庆, 李光州, 李 合

(丽珠集团 丽珠医药研究所，广东 珠海 519020)

以5-对硝基苯胺为原料，与糠醛经重氮化反应制得5-对硝基苯基糠醛(1)； 1与1-氨基乙内酰脲盐酸盐经缩合、精制得丹曲林(2)； 2与甲醇钠成盐制得丹曲林钠(3)； 3在氢氧化钠水溶液中加热条件下，经开环水解制得丹曲林钠杂质B钠盐，再经盐酸酸化、精制合成了丹曲林钠杂质B，总收率16.9%，纯度99.9%，其结构经1H NMR, IR和MS(ESI)确证。

丹曲林钠; 开环; 杂质; 药物合成

丹曲林钠(Chart 1)，化学名为1-{[5-(4-硝基苯)-2-呋喃亚甲基]氨基}-2,4-咪唑烷二酮钠盐，是美国Norwich公司于1967年创制的肌肉松弛剂，主要用于中风、脑外伤、骨髓损伤及其它影响中枢神经系统的疾病所致肌肉痉挛[1]，于1974年首先在美国上市。丹曲林钠注射剂是已明确的治疗恶性高热的特效药，恶性高热(malignant hyperthermia，MH)是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起手术期死亡的遗传性疾病，患者在全麻过程中接触挥发性吸入麻醉药(如氟烷、安氟醚和异氟醚等)和去极化肌松药(琥珀酰胆碱)后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量，导致体温持续快速增高，在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡[2]。随着目前临床上全麻手术开展增多，MH报道病例数也呈上升趋势，世界各国MH发病率高低不一[3-5]。

Chart 1

Scheme 1

杂质合成及控制是化学药品质量控制的一项重要内容[6-7]，因药物中的杂质多数具有潜在的生物活性，会影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。……