褚小琴, 闫少杰, 李树军, 张 远, 黄汉忠*, 王平保*

(1. 天津医科大学 研究生院，天津 300070； 2. 天津药物研究院有限公司 化学制药部，天津 300193)

·制药技术·

丁酸氯维地平降解杂质的合成

褚小琴1,2, 闫少杰2, 李树军2, 张 远2, 黄汉忠2*, 王平保2*

(1. 天津医科大学 研究生院，天津 300070； 2. 天津药物研究院有限公司 化学制药部，天津 300193)

以4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸(2-氰基乙基)(甲基)酯(5)为起始原料，合成了丁酸氯维地平的5种降解杂质：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(A)， 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(B)， 4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(C)， 4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸(丁酰氧基甲基)(甲基)酯(D)和4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(E)。其中A由5水解制得；B由A脱羧制得；C由5氧化后再经水解制得；D由C和丁酸氯甲酯缩合制得；E由C脱羧制得，化合物结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

丁酸氯维地平; 降解杂质; 药物合成

丁酸氯维地平，商品名为Cleviprex，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(丁酰氧基甲基)(甲基)酯，是由英国AstraZeneca公司研发的一种超短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂[1]。2008年8月由美国FDA批准上市，主要用于包括急性高血压的治疗以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压控制[2]，同时它作为注射用乳剂上市适用于不适宜口服或口服无效的高血压治疗。

Scheme 1

降解杂质的研究是新药开发的重要组成环节，不但可以为原料药和制剂的工艺质量控制提供依据，也有利于提高产品质量标准的可靠性。丁酸氯维地平是典型的二氢吡啶类药物，其降解杂质的产生可能有以下几个原因：(1)吡啶环上1,4-H极不稳定，在光照或其他氧化条件下，容易发生脱氢芳构化；……