惠志倩, 郭 睿, 龚飞荣, 戎宗明

(1.华东理工大学化学与分子工程学院, 上海 200237; 2.巴斯夫上海涂料有限公司, 上海 201108;3.华东理工大学材料科学与工程学院, 上海 200237)

线性-树枝状两亲聚合物及其胶束的制备和聚集行为

惠志倩1, 郭 睿2, 龚飞荣3, 戎宗明1

(1.华东理工大学化学与分子工程学院, 上海 200237; 2.巴斯夫上海涂料有限公司, 上海 201108;3.华东理工大学材料科学与工程学院, 上海 200237)

以聚乙二醇单甲醚(mPEG)为原料,制备大分子引发剂mPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4),以异辛酸亚锡为催化剂,引发L-丙交酯开环聚合,通过控制丙交酯和大分子引发剂的投料比,合成1～4代线性-树枝状两亲聚合物。基于聚合物自组装特性,通过透析法制备聚合物胶束，采用核磁氢谱、渗透凝胶色谱对聚合物结构进行表征,使用动态激光光散射技术、电子扫描显微镜和透射电镜对其聚集体进行观测。研究表明,胶束流体力学直径主要受代数影响,并随PEG链段增加而增大,胶束粒径为200～300 nm。胶束形状反映聚合物分子中亲水、亲油比,当聚合物分子中亲水链段EO体积分数φEO<0.35时,线性-树枝状两亲聚合物才能形成空心胶束。

聚乙二醇单甲醚; 聚乳酸; 线性-树枝状聚合物; 自组装; 胶束

脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)大都具有生物相容性、无免疫原性和良好的生物降解性能,从而一直被科研人员应用于制药和组织工程领域,尤其是药物载体方向更为热门[1-5]。其中L-聚乳酸(PLLA)却因其易结晶性、强疏水性和无法控制降解速度等难以克服的缺点[6],在某种程度上阻碍了其在生物工程领域研究的进程,而聚乙二醇作为一种具有极低细胞毒性、无免疫原性和极易降解等特点的亲水性材料得到广泛的应用[7-9]。把两者完美组合成一种既能提升亲水性能又能兼具生物化学性能的聚合物成为了研究热点,现在线性两嵌段、三嵌段等结构多样化的两亲性聚乙二醇-聚乳酸聚合物被大量地研发出来[10-11],其形成囊泡、棒状或蠕虫状等胶束形态的规律也被探讨[12-13],其在药物载体和缓释、生物材料和分子模板等领域具有良好的应用前景[14-15]。线性-树枝状两亲聚合物作为一种新兴的具有规整结构的两亲聚合物,在水溶液中展示出特有的自组装性能。目前被研究较多的线性-树枝状聚合物主要有线性-树枝状两嵌段[16-19]和树枝状-线性-树枝状三嵌段聚合物2种[20-23],同时也有其自组装和应用的研究报道[24-25]。

本课题组曾合成含有生物可降解的聚乙二醇和聚乳酸的哑铃型三嵌段两亲聚合物[26-27],在选择性溶剂对中可自组装形成规整的平均粒径在200～500 nm的空心胶束[24],也可制备得到载药量达40%的缓释载药微球[28-29]。在水溶液中,此聚合物所形成的胶束在一定的条件下会进一步自组装形成宏观可见的管状或片状的组合体[30],这种现象对其作为药物载体是极其不利的。本文合成线性-树枝状两嵌段两亲聚合物,考察聚合物分子结构(代数、亲水段mPEG和疏水段PLLA长度)对其聚集行为、胶束形貌和稳定性的影响,发现改变结构后,可形成粒径更小、更为稳定的纳米胶束,这为此类聚合物在药物载体和生物材料方面的应用提供参考依据。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

聚乙二醇单甲醚(mPEG),数均分子量分别为5 000 g/mol 和10 000 g/mol,纯度为99%；异辛酸亚锡,化学纯；丙交酯(LA),生化级,购自Sigma公司;2,2-二羟基丙酸酐(bis-MPA),纯度98%,阳离子交换树脂Dowex:H+型,100～200目(75～150 μm),购自百灵威化学试剂有限公司;2,2-二甲氧基丙烷(DMPA),纯度为99.9%；正己烷,分析纯,购自国药集团试剂有限公司;4-二甲氨基吡啶(DMAP),纯度为98%,购自上海延长生化科技有限公司;无水硫酸镁,分析纯,购自上海亚通精细化工厂;对甲苯磺酸,分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司;四氢呋喃(THF),纯度为99%,购自上海化学试剂有限公司;丙酮,分析纯,购自上海阿拉丁化学试剂有限公司;甲醇,化学纯,购自上海振兴化工一厂;二氯甲烷(CH2Cl2),分析纯,购自上海梯希爱化学试剂有限公司。

核磁共振波谱仪(1H-NMR,德国Bruker Avance 400);凝胶渗透色谱仪(GPC,美国Waters 1515);激光动态光散射仪(DLS,英国Malvern Zetasizer Nano );扫描电子显微镜(SEM,日本Hitachi S-3400);透射电子显微镜(TEM,日本电子JEM-1400)。

1.2 线性-树枝状两亲聚合物的合成

以mPEG为起始剂,按文献[26-27]描述的方法,先通过酸酐对羟基的保护和以Dowex H+树脂脱保护过程来实现不同代数的中间产物mPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)合成,产率为69%,合成路线见图1。将制得的中间产物分别置于反应瓶中抽真空后,在氮气保护下与丙交酯反应,然后经无水冰乙醚沉淀,得到的产物置于真空干燥箱中,经干燥制得线性-树枝状两亲聚合物,合成路线见图2。

1.3 胶束的制备

称取5 mg两亲聚合物溶解于10 mL四氢呋喃中,待完全溶解后转移至透析袋(Viskase®,7 000 Du)内,然后放入37 ℃恒温去离子水中,低速搅拌,每2 h 更换去离子水,透析24 h得到相应聚合物胶束溶液。

1.4 聚合物的表征

采用核磁共振氢谱(1H-NMR)进行表征,TMS做内标,氘代氯仿为溶剂;凝胶渗透色谱(GPC)的表征:四氢呋喃做流动相,柱温35 ℃。

1.5 胶束的表征

采用动态光散射(DLS)测定胶束平均粒径和分散系数(PDI);采用扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)观察微球形貌。

2 结果与讨论

2.1 1～4代线性-树枝状聚乙二醇单甲醚大分子的合成与表征

由图1的合成方法,制得mPEG(5 000)-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)和mPEG(10 000)-Gn-OH2n(n=1,3),采用1H-NMR进行表征。以1代线性-树枝状聚乙二醇单甲醚大分子为例,其核磁氢谱如图3所示。图3(a)为mPEG(10 000)-G1谱图,其中的δ为3.64 (-CH2CH2O-)和δ为3.37(CH3O-)是归属于PEG部分的质子信号峰;δ为1.38(-CH3)、1.43(-CH3)和δ为1.13(-CH3)是归属于酸酐部分的质子信号峰;图3(b)所示为mPEG(10 000)-G1-OH2,谱图中δ为1.38(-CH3)和δ为1.43(-CH3)位置的甲基峰消失,说明分别成功合成得到mPEG(10 000)-G1和mPEG(10 000)-G1-OH2。

图1 mPEG-Gn-OH2n (n=1,2,3,4)的合成示意图Fig.1 Synthetic scheme of mPEG-Gn-OH2n (n=1,2,3,4)

图2 线性-树枝状两亲聚合物mPEG-G4-PLLA16的合成示意图Fig.2 Synthetic scheme of linear-dendritic amphiphilic polymers mPEG-G4-PLLA16

图3 mPEG(10 000)-G1(a)和mPEG(10 000)- G1-OH2(b)的核磁氢谱Fig.3 1H-NMR spectra of mPEG(10 000)-G1 (a) and mPEG(10 000)-G1-OH2(b)

2.2 1～4代线性-树枝状两亲聚合物的合成与表征

分别以mPEG(5 000)-Gn-OH2n(n=1,2,3,4)

和mPEG(10 000)-Gn-OH2n(n=1,3)为引发剂,通过控制投料比,合成不同代数和不同PLLA链段的两亲聚合物。以mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2为例,图4(a)所示为其核磁氢谱(1H-NMR)及特征峰,在δ3.65处为PEG上的-CH2CH2O-的质子峰,δ为5.25和1.58处为PLLA嵌段中的-CH(CH3)-次甲基和甲基的质子峰,mPEG的端基为-OCH3,图中*处为溶剂氘代氯仿中杂质水的质子峰。图4(b)所示为其凝胶渗透色谱(GPC)图,图中显示为单峰且较为对称,说明结构和分子量分布较为单一。

表1所示为实验所制备的11个线性-树枝状两亲聚合物的核磁氢谱和凝胶渗透色谱的表征结果。表中[LA]0/[OH]0是开环聚合的LA单体个数与引发剂末端羟基个数的比值,RE是核磁光谱仪测定的数均分子量与按投料比计算的理论值的相对误差。数均分子量的实验值与理论值Mn的关系为Mn,NMR=0.989Mn,相关系数R为0.994 0,表明合成的聚合物结构与所设计的相一致,同时也可得到分子量测定方法和计算方程。

图4 mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2的核磁氢谱(a)和凝胶色谱图(b)Fig.4 1H-NMR spectra (a) and GPC traces (b) of mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2

2.3 溶液聚集行为研究

采用动态光散射法(DLS)测定了线性-树枝状两亲聚合物所形成胶束的平均粒径及分布系数(PDI),以mPEG(5 000)-Gn-PLLA(2 500)2n为例,图5示出了其粒径分布图。所有聚合物胶束的平均粒径及其分布系数列于表2。从表2可知,当mPEG和PLLA链长一定,随代数的增长,所形成的胶束平均粒径随着代数的增加而增大,且PDI值减小;当mPEG链长和代数相同时,胶束平均粒径随PLLA链长的增加而增大,同样PDI值减小;而当代数和PLLA链长相同时,胶束平均粒径随mPEG的链长增加同样增大,且增大的幅度较大,PDI值也增大。

图6示出了表1所列线性-树枝状两亲聚合物所制备的胶束的SEM测定结果。从图中可得,对于分子中PLLA含量相对较少的mPEG(5 000)-G1-PLLA(5 000)2、mPEG(5 000)-G1-PLLA(2 500 )2、mPEG(5 000)-G2-PLLA(2 500)4和mPEG(10 000)-G1-PLLA(5 000)2,均显示为不规则的聚集体;而其他的则为球形,且随着代数和PLLA链长的增加,胶束的粒径分布变窄,胶束形态越规整、均一。

表1 mPEG-Gn-PLLA2n(n=1,2,3,4)的表征结果Table 1 Characterization results of polymers mPEG-Gn-PLLA2n(n=1,2,3,4)

a—Calculated from the feed ratio;b—Calculated from the1H-NMR;Mn=M(PEG)+(2n-1)×115+N(PLLA)×72+2n×17;M(PEG) is the molecular weights of the macromonomermPEG,N(PLLA) is the degree of polymerization of block PLLA;115,72 and 17 are the molecular weights of the dendritic polyester,segment of PLLA and hydroxyl groups;c—Obtained from GPC based on the PS calibration

图5 部分线性树枝状聚合物的动态光散射测定数据及分布Fig.5 Hydrodynamic diameter and distributions of linear-dendritic amphiphilic polymers表2 线性树枝状两亲聚合物的平均粒径及分布Table 2 Mean size and PDI of linear-dendritic amphiphilic polymers using DLS

PolymerMnMmPEG∶MnMeansize/nmPDImPEG(5000)-G1-PLLA(2500)21.01×1040.495155.00.345mPEG(5000)-G2-PLLA(2500)41.53×1040.327163.40.265mPEG(5000)-G3-PLLA(2500)82.58×1040.194200.10.157mPEG(5000)-G4-PLLA(2500)164.67×1040.107213.30.104mPEG(5000)-G1-PLLA(5000)21.51×1040.331160.70.251mPEG(5000)-G2-PLLA(5000)42.53×1040.198191.60.177mPEG(5000)-G3-PLLA(5000)84.58×1040.109204.80.102mPEG(5000)-G4-PLLA(5000)168.67×1040.058221.90.054mPEG(10000)-G1-PLLA(5000)22.01×1040.498229.40.263mPEG(10000)-G3-PLLA(5000)85.08×1040.197295.00.228mPEG(5000)-G2-PLLA(10000)44.53×1040.110240.70.234

图6 线性-树枝状两亲聚合物自组装聚集体的SEM图

Fig.6 SEM images of the aggregates self-assembled by linear-dendritic amphiphilic polymers

在SEM图中可观察到有部分胶束出现凹陷,由此可判断胶束内部存在空腔,为具有中空结构的胶束。这是由于胶束干粉在扫描电镜观察前,需要在真空条件下喷金,完成喷金操作后,再恢复到常压时,由于胶束内外压力差,使胶束壁出现趋向于中心的凹陷而对胶束结构造成了一定的损伤[31]。图7所示为mPEG(10 000)-G3-PLLA(5 000)8和mPEG(5 000)-G2-PLLA(10 000)4的TEM表征结果,显示其为空心的球形胶束,与胶束粒径相比,壁厚是较薄的。

图7 自组装聚集体TEM图Fig.7 TEM image of the aggregates self-assembled

两亲聚合物在水中的聚集形态取决于其分子结构和形状。Ahemed和Discher[12-13]在总结两嵌段线性PEG-PLA聚合物于水中所形成的聚集体形态时,认为其与聚合物分子中亲水链段EO的体积分数(φEO)有关,当φEO<0.2时为固体颗粒; 当0.2 <φEO<0.42时为囊泡,而当φEO>0.5时才能形成球形胶束。但本文合成的线性-树枝状两亲聚合物以透析法制备所得的胶束却与上述结论不同,只有当φEO<0.35时才可形成内部空心的球形胶束,且φEO值越小,所形成的球形胶束越规整均一;若φEO>0.35,则不能形成规整的球形胶束,其在水中形成的是(棒状)小型胶束,旋转半径虽小,但分散度较大;当形成干粉时则团聚成图中的块状,如图6(a)、(b)、(e)和(i)所示;在φEO≈0.35处,聚合物开始具有形成球形空心胶束的趋势(见图7(b))。

2.4 胶束稳定性

作为药物载体,两亲聚合物所形成的胶束或微球在水溶液中必须具有一定的稳定性。将4个线性-树枝状两亲聚合物所形成的胶束在35 ℃的水浴中放置30 d或60 d后,胶束溶液仍保持清澈,没有任何聚集体产生。表3给出了放置前后胶束的平均粒径,除粒径分布略有增宽外,放置一段时间后的胶束平均粒径均有所减小,这是由于刚形成的胶束比较疏松,随着自组装时间的增加,胶束中的聚合物分子排列更加紧密,从而使得粒径变小。

表3 胶束的稳定性测定结果Table 3 Stability of microparticles using DLS

a—After 30 days;b—After 60 days

两亲性聚合物所形成的胶束可分成星状胶束和平头胶束两类[32-33],星状胶束在水溶液中是稳定的,而平头胶束则会进一步自组装而形成各种聚集体,如棒状、管状、片状及大复合囊泡等复杂结构。之前合成的树枝状-线性-树枝状三嵌段哑铃型两亲聚合物所形成的胶束,由于亲水的聚乙二醇链段的两端都固定在胶束上,故其会曲折而紧贴在胶束表面,从而形成平头胶束,在水溶液中可进一步自组装形成宏观可见的管状和片状聚集体[30]。而由本文方法合成的线性-树枝状两嵌段两亲聚合物所形成的胶束,因聚乙二醇链段的一端可在水中自由伸展而形成星状胶束,使其在水溶液能稳定保存。由测定结果可知,分子中聚乙二醇链段越长,形成的胶束越稳定。

2.5 线性-树枝状两亲聚合物自组装机理探讨

本文方法合成的线性-树枝状两亲聚合物分子,其在选择性溶剂对中的自组装过程示意图如图8所示。

图8 线性-树枝状两亲聚合物在选择性溶剂中 自组装机理示意图Fig.8 Schematic drawing of self-assembled of linerdendritic amphiphilic polymers in the solvent of THF/H2O

亲油、刚性且易结晶的PLA链段容易聚集形成刚性的柱体。假定柱体的长度为L,柱体的粗细或直径为W,而亲水的柔性PEG链段则可在溶剂THF和H2O中舒展,其伸展的有效长度为H。当φEO>0.35时,分子可经图8(a)中的过程(1)自组装形成棒状的小型胶束;而φEO<0.35时,则可经自组装过程(2)形成球形空心胶束(图8(b))。柱体的长度L与PLA的链段长度有关,L决定了球壁厚度;而柱体的粗细W与树枝状末端PLLA链段的多少有关,即与代数Gn相关。当代数越高,W就越大,刚性柱体排列也越趋于平行,使得空心球的直径也越大。PEG链段长度与H相对应,决定了其在水溶液中的稳定性。

3 结 论

以mPEG为大分子引发剂,由L-丙交酯(L-lactide)开环聚合,得到了11种不同代数和链段长度的线性-树枝状两亲聚合物。在THF/H2O溶剂中以透析法制备胶束时,当聚合物分子中亲水链段EO的体积分数φEO<0.35才能形成内部空心的球形胶束,胶束的大小与代数和PLA链段长度成正比;而PEG链段的长度将影响胶束在水中的流体力学半径和稳定性。因此,本文方法合成的线性-树枝状两亲聚合物与哑铃型相比,形成的空心胶束粒径更小且更为稳定,在载药领域具有更好的应用前景。

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Preparation and Aggregation Behavior of Linear-Dendritic Amphiphilic Polymer and Micelles

HUI Zhi-qian1, GUO Rui2, GONG Fei-rong3, RONG Zong-ming1

(1.School of Chemistry and Molecular Engineering, East China University of Science and Technology,Shanghai 200237, China; 2.BASF Shanghai Coatings Co. Ltd, Shanghai 201108, China;3.School of Materials Science and Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237,China)

ThemPEG-Gn-OH2n(n=1,2,3,4) was prepared as a macroinitiator through iterative process with the methoxy poly(ethylene glycol) as reactant and then they were used in the ring-opening polymerization ofL-lactide (LA) with the catalyst stannous octoate (Sn(Oct)2) .By controlling the feed ratio of LA and macroinitiator,one to four generations of linear-dendritic amphiphilic polymers could be obtained.Then,polymer micelles were self-assembled by dialysis method.The structure of polymers were characterized by1H-NMR and GPC,and the aggregations were observed by DLS,SEM and TEM.The results show that the hydrodynamic diameter of micelles are highly influenced by the generations and increased gradually with the increase of the poly (ethylene oxide) (PEO) chains.The size of micelles is verified about 200 to 300 nm.Generally,the shape of micelles is a feature of the hydrophilic-hydrophobic ratio,and the hollow spherical micelles will be formed only when the volume fraction of EO block (φEO) is less than 0.35.

methoxy poly(ethylene glycol); poly(L-lactide); liner-dendritic polymer; self-assembly; micelles

1006-3080(2016)06-0800-08

10.14135/j.cnki.1006-3080.2016.06.009

2016-04-13

惠志倩(1990-),女,河南南阳人,硕士生,研究方向为界面与胶体化学。

龚飞荣,E-mail:gongfeirong@ecust.edu.cn

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