王 莉 王 虎 黄翰宇 王 帝 宋远见 刘志安

(徐州医科大学，江苏 徐州 221004)

阿尔茨海默病发病机制的研究进展

王 莉 王 虎 黄翰宇 王 帝 宋远见 刘志安

(徐州医科大学，江苏 徐州 221004)

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆症(Senile Dementia)，是一种隐匿性、进行性、神经系统退行性病变。AD的病因机制十分复杂，有细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、细胞内tau蛋白异常聚集、胆碱能系统失调、突触受损、中间神经元异常和脑网络异常等机制，本文着重阐述以上机制对AD发生发展的影响。

1 Aβ

Aβ由淀粉样蛋白的前体(APP)正常代谢生成，主要包括Aβ40和Aβ42两种分子，可溶性的APP通过β分泌酶(主要是BACE1和BACE2)水解APP产生。由于Aβ42含有的疏水的羟基端长，更易沉积。Aβ由神经细胞产生并进入到血液和脑脊液中，机体本身存在Aβ的清除机制，生理情况下不会产生沉淀，即便如此，聚集起来的可溶的Aβ寡聚物会损伤突触，产生神经毒性〔1，2〕。病理情况下Aβ的产生和清除速率的失衡会导致沉淀，通过产生Tau蛋白毒性、破坏细胞内钙稳态、破坏胆碱能神经系统、引起神经纤维缠结(NFT)等方面诱发AD的发生。因此减少Aβ沉积可以很大程度改善AD，为针对Aβ靶向治疗AD提供了可能，如Aβ抗体、BACE抑制剂。此外最近研究发现利用40 Hz频率LED灯照射小鼠可以减少Aβ的沉积〔3〕。同时与一向认为的Aβ寡聚物具有的细胞毒性相反，有研究〔4〕发现Aβ的寡聚化还可以具有保护作用，能对抗体内微生物和蠕虫的感染，对Aβ扮演的角色有待全面的认识。并且有研究〔5〕表明存在可疑非病理生理(SNAP)现象，就是说与AD相关的神经变性标志物如Tau蛋白，大脑代谢率减慢处在较高水平，即患者发生了神经变性，却没有发现有Aβ的沉积，说明AD的产生不一定会伴随着Aβ的沉积。此外，只有很少的研究认为Aβ的沉积与AD的临床症状有很强的关联，最近的一些神经影像学和神经病理学研究显示的是Aβ的沉积主要是与老年人的认知障碍有关〔6〕，而与其他临床症状没有太大关联。

2 tau蛋白异常聚集

tau蛋白主要分布在神经元内，基因主要定位在17号染色体上，有6种同分异构体，微管结合区的重复序列Pro-Gly-Gly-Gly帮助tau蛋白与微管蛋白结合，共同形成微管，并保持微管的稳定性，对维持细胞骨架的完整性和轴突运输有重要的作用〔7〕。NFTs是AD的重要病理学标志物，由过度磷酸化的tau蛋白和配对螺旋丝(PHF)聚集形成。tau蛋白过度磷酸化的原因有蛋白激酶活性增高，可以降低激酶活性如糖原合酶激酶 3β(GSK-3β)来减少磷酸化。此外磷酸酯酶活性降低也是过度磷酸化原因之一，可以提高磷酸酶活性如磷酸酯酶2A(PP2A)。上述两种方法对转基因AD小鼠模型均显示有效。此外，脑中葡萄糖的缺乏可以通过介导p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路而使tau过度磷酸化，因此增加脑内葡萄糖的水平可以为治疗AD提供新思路〔8〕。然而近30年来靶向Aβ的临床试验并没有找到治疗AD真正有效的药物，有研究〔9〕表明tau蛋白的抑制剂无色亚甲基蓝(LMTM)并不能有效改善轻中度AD认知功能的损害，药物LMTX的三期临床试验终告失败，但是针对tau的免疫清除治疗未必会失败，基于大量的临床前数据和新兴的临床数据，免疫治疗有着广阔的前景。Tau蛋白可能能够从一个脑细胞扩散到另一个脑细胞，提示可以通过阻滞 tau 蛋白的抗体来防止其在细胞间的传播〔10〕。在tau-P301L转基因小鼠模型中，免疫疗法可以促进小胶质细胞的防御作用并加速tau蛋白的清除，保护神经元免受tau诱导的毒性作用〔11〕。有研究〔12〕挑战tau磷酸化在AD发病机制中的神经毒性作用，该研究发现至少在早期AD中，tau蛋白特定位点的磷酸化会抑制Aβ的毒性，即由p38MAPK介导的tau磷酸化会拮抗Aβ引起的突触后兴奋的毒性作用。相应地在AD模型小鼠中，p38MAPK介导的磷酸化的tau的消耗会导致神经变性和认知障碍，而其增加则可以消除这些症状。

3 胆碱能系统失调

乙酰胆碱(ACh)是与AD密切相关的神经递质，其生成和释放减少及受体敏感性下降都与AD有关，因而可以采用拟胆碱药物治疗AD。临床上常用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)治疗AD，抑制剂药物也是目前研究最多并已进入临床应用的一类药物。此外除了增加ACh的水平之外，M和N胆碱受体(mAChR，nAChR)激动剂也引起了广泛的兴趣，mAChR激动剂可增加APPs分泌，促进其非Aβ源性代谢，从而减少Aβ产生并减少tau蛋白磷酸化，特别是M1和M4亚型受体靶向治疗神经系统紊乱性疾病AD很吸引人〔13〕；nAChR激动剂可增加APPs分泌，对抗Aβ的神经毒性，对于认知记忆和调节突触可塑性的有重要作用的主要是α4β2 和α7nAChR，对以上两个受体的激活可以减少Aβ沉积〔14〕，对治疗AD有着广泛的前景。

4 突触受损

大量的研究发现证实AD的重要特征是突触数量的减少和其可塑性的改变，特定部位如海马区突触减少的程度与AD认知功能的下降呈现着最好的相关性，长时程增强(LTP)学习记忆有着重要作用。突触的可塑性和LTP均与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)有关，Aβ寡聚体可以通过α7nAChR促进星形细胞释放谷氨酸，激活NMDAR，使ERK信号通路受到抑制，最终抑制LTP〔15〕，因此NMDAR的过度激活造成突触损伤是AD发生的可能机制。同时，之前认为突触的丢失是蛋白质变性的继发性改变，而Hong等〔16〕研究发现在AD初期突触就有可能已经减少，其减少可能先于斑块的形成，而来源于大脑正常发育过程中突触修剪机制的异常。同时，研究还发现了抑制参与正常突触修剪高表达的蛋白质C1q能够保护突触，可以考虑把C1q作为药物靶点。目前研究〔17〕发现在狒狒脑中可以采用放射性配体C-UCB-J与标志物SV2A靶向结合即SV2A-PET成像方法检测突触数量，该非侵入性方法应用在活体人类上有着很大的前景。

5 中间神经元和网络异常

AD患者学习和记忆严重损害，在学习记忆形成过程中，神经元活动会发生改变，诱导突触结构重建，最终促使神经元网络的重新连接。Aβ沉积、突触丢失、tau蛋白的磷酸化、胆碱能系统失调等会造成神经元的损伤。进展期AD会发生中间神经元的丢失，中间神经元对海马神经元网络的兴奋性和同步性起重要调控作用。一直以来认为突触的丢失和异常的结构重建发生在Aβ斑块周围〔18〕，并且与Aβ斑块周围的神经元过度活动有关。小清蛋白(PV)和抑生长素(SOM)阳性的抑制性神经元是参与学习记忆的重要海马区中间神经元〔19〕，O-LM中间神经元(SOM中间神经元的一种)的功能不全会导致AD样病理改变〔20〕。在AD小鼠转基因CRND8模型中，在AD早期，即在AD临床症状呈现之前，研究者发现在Aβ聚集之前中间神经元就发生了改变，神经肽Y和PV免疫活性(PV-IR)细胞在海马区的数量下降，首次证明在模型小鼠一个月大时与AD相关的海马区中间神经元就发生了改变，这些先于Aβ沉积的功能性病变也许导致了AD的认知障碍〔21〕。

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20Schmid LC，Mittag M，Poll S，etal.Dysfunction of somatostatin-positive interneurons associated with memory deficits in an Alzheimer′s disease model〔J〕.Neuron，2016；92 (1)：114-25.

21Mahar I，Albuquerque MS，Mondragon-Rodriguez S，etal.Phenotypic alterations in hippocampal NPY-and PV-expressing interneurons in a presymptomatic transgenic mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.Front Aging Neurosci，2016；8：327.

〔2017-03-15修回〕

(编辑 袁左鸣)

R592

A

1005-9202(2017)19-4953-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.116

国家自然科学基金项目(No. 81371300)；徐州医科大学校长专项人才基金(No. 2012KJZ08)

刘志安(1970-)，男，教授，博士，硕士生导师，主要从事中枢神经损伤及其修复的研究。

王 莉(1996-)，女，本科在读，主要从事神经病理学研究。