王振宇 钱 祥 刘鲁明 张爱琴#

1 浙江中医药大学第二临床医学院 浙江 杭州 310053

2 浙江省肿瘤医院 浙江 杭州 310022

大剂量半枝莲联合沙利度胺治疗胰腺癌经验浅述*

王振宇1钱 祥2刘鲁明2张爱琴2#

1 浙江中医药大学第二临床医学院 浙江 杭州 310053

2 浙江省肿瘤医院 浙江 杭州 310022

文章针对胰腺癌晚期患者运用大剂量半枝莲联合沙利度胺治疗进行阐述。本文认为使用大剂量半枝莲联合沙利度胺对于胰腺癌晚期患者，不论是抗肿瘤效果还是改善患者生存状况都有着非常重要的作用。半枝莲主要有清热解毒、活血化瘀、消肿止痛、抗癌之功效，大剂量使用后可抑制肿瘤的生长，使部分肿块缩小，同时也有一定的抗转移疗效；现代药理研究发现半枝莲具有促进肿瘤细胞凋亡，抗肿瘤血管生成等作用。临床上大剂量使用半枝莲造成的腹泻反应是医生不得不面对的，刘教授根据自己的经验利用沙利度胺便秘的副作用联合大剂量半枝莲，综合两者副作用，共奏抗癌之效。

胰腺癌 半枝莲 沙利度胺

近年来，胰腺癌的发病率在全世界范围内均有增加趋势。据统计在美国胰腺癌发病率已占男性肿瘤死亡的第4位，同时也居于女性肿瘤第4位[1]。中国内地胰腺癌的发病率逐年上升，近20年增长了4倍，发病者呈现出逐渐年轻化特点。西医治疗胰腺癌方法主要是手术及放化疗。但由于其恶性程度高，对放疗、化学抗癌药物不敏感，导致预后极差。胰腺癌患者1年生存率不到10%，中位生存时间仅为3个月左右。而中医中药在胰腺癌的综合治疗中已显示出其重要的作用，中西医结合治疗胰腺癌也许将是未来治疗胰腺癌的主要思路。复旦大学附属肿瘤医院刘鲁明教授在浙江省肿瘤医院坐诊期间，使用大剂量半枝莲联合沙利度胺治疗胰腺癌患者多达20例以上，所有患者基本状况稳定。笔者总结刘教授的临证经验，并结合半枝莲及沙利度胺的相关研究来论述两者联合用药治疗胰腺癌的相关经验。

1 半枝莲的来源、主要功效及现代研究

半枝莲，别名并头草、狭叶韩信草、牙刷草、四方马兰。为唇形科植物半枝莲的干燥全草。夏、秋二季茎叶茂盛时采挖，洗净，晒干。本品长15～35cm，无毛或花轴上疏被毛。根纤细。茎丛生，较细，方柱形；表面暗紫色或棕绿色。叶对生，有短柄；叶片多皱缩，展平后呈三角状卵形或披针形，长1.5～3cm，宽0.5～1cm；先端钝，基部宽楔形，全缘或有少数不明显的钝齿；上表面暗绿色，下表面灰绿色。花单生于茎枝上部叶腋，花萼裂片钝或较圆；花冠二唇形，棕黄色或浅蓝紫色，长约1.2cm，被毛。果实扁球形，浅棕色。气微，味微苦。性味辛、苦，寒。归肺、肝、肾经。具有清热解毒，化瘀利尿之功效。用于疔疮肿毒，咽喉肿痛，毒蛇咬伤，跌扑伤痛，水肿，黄疸[2]。研究发现半枝莲具有抑制肿瘤细胞增殖、增强机体免疫力、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞端粒酶活性、抗氧化诱导细胞凋亡等作用[3]。

2 沙利度胺的抗肿瘤功效及副作用

沙利度胺具有抗血管生成作用，可用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗。一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异性受体结合刺激信号转导，从而引起内皮细胞的增殖。沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制血管生成。肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关。沙利度胺不仅抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，这也是其抗肿瘤的机制之一。研究发现，沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生[4]。沙利度胺还可以诱导细胞周期G1期生长捕获，通过激活caspase-8而诱导MM细胞的凋亡[5]。沙利度胺的副反应主要以嗜睡及便秘为主，其余还有头晕、头痛，皮肤干燥等不良反应。

3 大剂量半枝莲联合沙利度胺的临证经验

半枝莲是临床上经常用到的抗肿瘤药物，具有清热解毒，散瘀消肿之功效[6]。刘鲁明教授对大剂量半枝莲的使用非常有经验体会。在患者初次就诊时，刘教授一般只使用30g半枝莲来试探患者对于半枝莲的反应，如果患者服用后无明显不适反应，则慢慢加量以增强其抗肿瘤功效。在临床实践中，刘教授发现随着半枝莲剂量的增加，部分病人出现胰腺癌肿块减小，淋巴结肿大缩小的情况，这与半枝莲清热解毒行瘀消肿的功效直接有关。随着半枝莲剂量的递增，其腹泻的副作用也凸显了出来。刘教授利用沙利度胺便秘的副作用来综合半枝莲腹泻的副作用，联合用药不但减轻了药物带来的副作用，而且提高了疗效，使大剂量半枝莲临床应用得以实现。刘教授一般嘱托病人沙利度胺从1～2片开始加量，配合中药，以吃到便干为宜。临床观察发现沙利度胺嗜睡的副作用对于癌症病人焦虑引起的失眠也起到了很好的对症处理作用。

4 验案举例

案1:叶某，男，60岁。2015年8月初诊。2015年7月11日行胰腺癌手术。术后病理确诊为胰尾中分化腺癌。CA199:45.2U/ml，CA125:43.3U/ml，术后未行化疗。诊时患者一般情况较差，胃纳差，失眠，便溏，体重减轻，舌红、苔黄腻，脉弦滑，自述腹胀明显。根据患者病情，四诊合参，辨证湿热蕴结，气阴两伤，立法以清热化湿散结。处方:清胰化积汤加减。药用:半枝莲60g，生薏苡仁、白花蛇舌草、蛇六谷、云芝、芦根各30g，绞股蓝27g，茯苓、猫爪草各15g，炒白术、豆蔻、焦山楂、莪术、浙贝母、北沙参、制玉竹各12g，郁金、姜黄、干姜各9g，山慈姑6g，生甘草、薄荷各5g。蛇六谷软坚散结，蛇舌草、半枝莲清热解毒、散瘀消肿，绞股兰益气健脾，白豆蔻化湿和胃、行气宽中，莪术、郁金、姜黄活血化瘀，芦根、玉竹、北沙参、薄荷滋阴清热生津。配以中成药八宝丹、华蟾素及西药沙利度胺，中药28剂。服药后夜寐及纳差均有所好转，以此方药进退，坚持治疗，患者一般情况良好，至今复查未见复发转移。

案2:王某，男，62岁。2015年8月20日初诊。2015年4月16日行胰腺癌手术。术后病理确诊为胰尾高中分化腺癌，淋巴结转移，双肺多发转移。术后化疗后，现口服替吉奥治疗中。诊时患者体倦乏力，胃纳差，便干，体重减轻，舌红、苔黄腻，脉弦滑。根据患者病情，四诊合参，辨证湿热蕴结，立法以清热化湿散结。处方:清胰化积汤加减。药用:半枝莲60g，生薏苡仁、生地黄、白花蛇舌草、芦根各30g，绞股蓝27g，北沙参24g，云芝、猫爪草各15g，莪术、生山楂、天冬、制玉竹、炒白术、浙贝母各12g，郁金、姜黄9g，豆蔻6g。蛇六谷软坚散结，蛇舌草、半枝莲清热解毒、散瘀消肿，绞股兰扶正，白豆蔻化湿和胃、行气宽中，生地、生山楂通便，沙参、天冬、玉竹季节用药。配以中成药八宝丹、华蟾素服用14剂后复诊，大便及纳差均有所好转，予半枝莲加量至90g，白花蛇舌草加量至60g。半月后复诊，主诉大便稀，予加用西药沙利度胺。以此方药进退，坚持治疗，患者一般情况良好。影像学CT对比:胰腺癌肿块缩小、淋巴结肿大缩小,肿块大小从术后4cm×5cm缩小至1.5cm×1.2cm，疗效评价PR。

5 讨论

上述医案可以发现2例胰腺癌患者情况各不相同，但运用大剂量半枝莲联合沙利度胺的方法后疗效都很显著。第1位患者术后未行放化疗，就诊时有纳差、便溏、失眠等情况，在大剂量半枝莲中药方的基础上联合沙利度胺用药，不仅处理了便溏、失眠等症状，还增加了抗肿瘤效果，患者每3月定期复查至今无复发转移。第2位患者初诊时一般情况较差，手术并不是很成功，有纳差、便秘等症状，刘教授先以60g半枝莲试探患者服药反应，后加量至90g，患者出现腹泻症状，再加用沙利度胺，不仅保障了半枝莲的剂量还起到了抗肿瘤血管生成的作用，患者服药3月后复查胰腺肿块缩小、淋巴结肿大缩小，肿块大小从术后4cm×5cm缩小至1.5cm×1.2cm。在临床上胰腺癌病人大便正常者甚少，或便溏或便干，而半枝莲与沙利度胺两药的副作用恰好就是腹泻和便秘，两者联合用药不仅改善了患者生存状态，而且增强了抗肿瘤效果，由此可见刘教授在中西医结合治疗胰腺癌上确实有着自己独到的见解，值得借鉴与学习。

[1]Siegel RL,Mi l ler KD,Jemal A.Cancer Statistics, 2015[J].CA Cancer J Cl in,2015,65(1):5-29.

[2]江苏新医学院.中药大辞典[M].上海:上海科学技术出版社，1986:253-254.

[3]MARTINE J,SMIT,Leurs R，et al.Ext racel lular ATP elevates cyto-Plasmatic f ree Ca2+in Hela cel ls by the interaction with a 5'-nucleotide receptor[J]. European Journal of Pharmacology Molecular.Pharmacology section,1993,247(2):223.

[4]Fujita J.Thalidomide and its analogues inhibite l ipopolysaaharide-mediated induction of cyclooxygensase-2[J].Clin Cancer Res,2001,7（11）:3349.

[5]Mitigates N.Apoptotic signal ing induced by immunomodulatory thal idomide analogs in human mul tiple myr loma:Therapeuticimplications[J].Blood,2002,99（12）: 4525.

[6]嵇冰，崔凯恒，杨伟吉，等.周维顺治疗肿瘤常用组药经验撷菁[J].浙江中医杂志，2016，51（2）:82-83.

2016-10-07

国家自然科学基金项目ROR作为竞争性内源RNA调控胰腺癌干细胞转录因子OCT4机制及清胰化积方干预研究，编号：81673742

# 通讯作者：张爱琴，E-mai l：zhanghaojianbb@163.com