朱 红，赵艳玲，赵庆国#，郭 强

(1.解放军第302医院药学部临床药学中心，北京 100039； 2.晋城市人民医院药学部，山西 晋城 048000)

贝特类药物治疗原发性胆汁性肝硬化的机制和疗效Δ

朱 红1*，赵艳玲1，赵庆国1#1，郭 强2#2

(1.解放军第302医院药学部临床药学中心，北京 100039； 2.晋城市人民医院药学部，山西 晋城 048000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.003

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，又名原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病[1]。该病的发生存在明显的性别差异，多发于中老年女性(40岁以上者发病率约1‰)，其以进展性肝脏小叶间胆管的炎症性破坏，进而引起肝纤维化、肝硬化乃至肝衰竭为特点，过程可能迁延数十年。该病早期症状不典型，最常见症状为瘙痒(发生率为69%)[2]，多见于四肢，如脚底、手掌，以晚间最为剧烈[3]，其他还有乏力、骨密度下降、高血脂等[4]。实验室检查方面，PBC以血清抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA)特别是AMA-M2亚型阳性为特点，且具有高度的敏感性(95%)和特异性(98%)[5]，可能还伴有胆红素(直接胆红素为主)、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转肽酶(GGT)的升高。尤其是当患者AMA(+)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<5倍ULN，则诊断PBC的准确率>98%[6]。对于AMA(+)患者，肝脏活体检查并不是确诊PBC的必要条件，而对于AMA(-)患者，则有必要进行肝脏活体检查以明确诊断[1]。该病的发生机制尚未完全阐明，目前主要认为是遗传基因、环境等因素引起的机体异常免疫反应对肝内胆管的攻击[7]。近年来临床研究结果显示，贝特类药物对于PBC的临床治疗有一定的积极作用，现对该类药物在此方面的可能的作用机制以及相关临床研究结果进行综述。

1 PBC的治疗现状

目前唯一被国际上普遍推荐用于治疗PBC的药物是熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，其推荐剂量为13～15 mg/(kg/d)，剂量过低或过高均对治疗无帮助。如果患者对UDCA应答良好，通常在治疗开始的几周内，肝功能生化指标如碱性磷酸酶(ALP)就会有明显改善。有数据显示，对UDCA治疗应答良好的PBC患者的生存期与健康对照组类似。此外，UDCA应长期服用，停药或大幅度减量可导致生物化学指标反弹和临床疾病进展[1]。然而，棘手的是多达40%的PBC患者对UDCA治疗没有理想的应答，此外，有5%的患者无法耐受UDCA相关不良反应[8]。一项来自法国的研究认为，使用总胆红素(TBIL)、ALP和AST这3个指标来评估UDCA的应答情况能够更好地预测患者的长期预后，在该研究中，接受UDCA治疗1年且应答良好的PBC患者(TBIL≤1 mg/dl，ALP≤3倍ULN，AST≤2倍ULN)10年的非肝移植生存率为90%，而应答不良患者仅为51%[9]。因此，对UDCA应答不佳的PBC患者选择新的治疗方案成为一大难题。

2 贝特类药物改善胆汁淤积的可能机制

贝特类药物对胆汁淤积疾病的治疗益处的发现起源于使用苯扎贝特治疗高脂血症患者时出现的血清ALP的改善[10]。之后，陆续也有研究证实了苯扎贝特、非诺贝特在改善对UDCA[13～15 mg/(kg·d)]响应不佳的PBC或原发性硬化性胆管炎患者胆汁淤积相关指标、肝功能异常方面的疗效。近年来，贝特类药物对胆汁淤积患者多伴有的血脂代谢异常的改善作用也被认为其可能对改善此类患者的长期预后有着重要意义[11]。

贝特类药物在化学结构上属于苯氧芳酸类，代表药物为苯扎贝特、非诺贝特。对于高三酰甘油血症患者，贝特类类药物可降低至少30%三酰甘油水平并中度提高高密度脂蛋白水平[12]。药理学研究结果显示，贝特类药物主要通过激动过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，增加脂蛋白的脂解作用和低密度脂蛋白的消除，减少三酰甘油的产生[13]。

PPAR被发现于1990年，其存在α、β和γ等3种亚型。苯扎贝特同等强度地激动这3种受体，而非诺贝特则特异性激动α受体，强度大约分别为激动β、γ受体的3、10倍[14]。目前认为，贝特类药物调节脂质代谢的过程主要是对PPAR-α的激动，该受体广泛存在于人体组织中，如肝脏、肌肉、肾脏、心脏等，具有促进脂肪酸的β氧化降解、调控脂质代谢中某些基因转录的功能[15]。

PPAR-α对于机体内胆固醇和胆汁酸的稳定具有重要意义，近年来这方面的研究也已经取得很大进展。但是，贝特类药物降低胆汁淤积指标的确切机制依然尚未完全阐明，可能的机制包括：(1)人体合成胆汁酸的原料是胆固醇，而在胆固醇转化为胆汁酸的过程中，固醇7α-羟化酶(即CYP7A1)、固醇27-羟化酶(即CYP27A1)发挥着重要的催化作用，尤其是CYP7A1更是整个步骤中的限速酶。而激动PPAR-α可以产生对以上2个酶的抑制作用，减少胆汁酸的合成[16]。激动PPAR-α还可以增强固醇12α-羟化酶(即CYP8B1)的活性，提升胆汁合成中胆酸相对于鹅去氧胆酸的比例[17]。研究还发现PPAR-α对胆汁酸解毒过程中的某些酶也有上调作用，这些酶包括CYP3A4[15]，uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase(UGT)2B4[18]，CYP1A1、CYP1A3、CYP1A4、CYP1A6[19]，sulfotransferase 2A1(SULT2A1)[20]。特别是SULT2A1催化胆汁酸的硫酸化反应，这有助于毒性较大的石胆酸的消除[21]。(2)磷脂酰胆碱分泌方面，肝细胞小管细胞膜上存在的蛋白人类多药抗性蛋白3(multidrug resistance protein 3，MDR3)是胆管磷脂酰胆碱分泌的决定性因素，而胆管中磷脂酰胆碱的缺乏被认为会加剧胆管损伤[22]。Ghonemd等[23]发现，非诺贝特通过激动PPAR-α可使MDR3的表达增加，在体外细胞实验中经过非诺贝特处理过的肝细胞小管内腔中以荧光标记的磷脂酰胆碱的荧光强度是非诺贝特处理前的2倍。因此，通过上调MDR3的表达、增加磷脂酰胆碱的分泌可能是贝特类药物治疗胆汁淤积的机制之一。(3)PPAR-α可以通过影响基因转录过程中的因素如核转录因子κB、激活蛋白1等来调控多种促炎症因子的表达。Delerive等[24]发现，贝特类药物对PPAR-α的激活，可诱导抑制性蛋白IκBα(核因子κB的α抑制蛋白)的生成，减少促炎症细胞因子白细胞介素1β的产生。一项动物实验中，敲除PPAR-α相关基因的小鼠出现了显著的肿瘤坏死因子α mRNA表达的升高。Marx等[25]在一项细胞试验中发现，非诺贝特可以显著减少人体内皮细胞对于血管细胞黏附分子1的表达，进而降低白细胞黏附。至于贝特类药物的这些对促炎症因子的影响能否对肝脏的胆汁淤积问题有所帮助，值得进一步的探索[26]。

3 贝特类药物在临床治疗胆汁淤积疾病中的应用

1987年，Monk等[27]在人体药理学试验中观察到苯扎贝特降低了ALP、GGT水平。2008年，来自日本的随机双中心研究结果证实了苯扎贝特单药治疗与UDCA+苯扎贝特联合治疗胆汁淤积性疾病均有较好疗效[28]。2014年，一项针对西方人口的研究结果证实了苯扎贝特对于UDCA疗效不佳的非肝硬化PBC患者是一个有效的辅助治疗手段[29]。

近年来，对非诺贝特用于胆汁淤积疾病的研究也在增多。一项2002年的研究结果表明，在PBC患者中，非诺贝特的疗效与苯扎贝特类似[30]。后续的研究主要集中于非诺贝特+UDCA联合治疗难治性胆汁淤积的PBC患者。2004年，Dohmen等[31]的一项研究中，9例对UDCA响应不佳的无症状PBC患者加用非诺贝特12周后，ALP[(285±114.8)IU/L]和免疫球蛋白M[(255.8±85.9)mg/dl]分别大幅度下降至(186.9±76.2)IU/L和(192.9±67.5)mg/dl。2010年，Liberopoulos等[32]开展了为期8周的对照研究，10例UDCA疗效不佳的PBC患者中，4例继续UDCA治疗，6例加用非诺贝特(200 mg/d)，结果显示，联合治疗组患者总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、ALP、GGT、ALT等均显著降低，而单用UDCA组患者各项指标均未观察到明显变化。2013年，Dohmen等[11]的一项样本数为21例的对照研究中，非诺贝特与苯扎贝特对无症状PBC患者的胆汁淤积情况表现出类似的疗效，而前者在降低低密度脂蛋白和尿酸方面优于苯扎贝特。2016年，Cheung等[33]对120例UDCA治疗不佳患者的回顾性对照研究中，非诺贝特联合UDCA显示出了明显的优势。

4 贝特类药物的不良反应

在与UDCA联合治疗胆汁淤积性疾病的不良反应方面，贝特类药物整体上显示出了较好的耐受性。苯扎贝特的不良反应主要有肌痛、血清肌酸激酶升高[28]、恶心、烧心[29]。非诺贝特的不良反应有恶心、烧心、关节痛、一过性的氨基转移酶升高(2～5倍ULN)[34]、瘙痒[30]、血清肌酐升高[35]。Dohmen等[36]曾报道1例66岁老年男性肝功能异常患者接受UDCA与非诺贝特联合治疗11 d后，出现低热(体温>37.5 ℃)、厌食、右上腹不适，实验室检查结果显示，患者TBIL、ALT、AST、ALP、GGT、C反应蛋白、嗜酸性粒细胞水平均明显升高，停用非诺贝特后上述指标迅速恢复至正常水平。另外，使用UDCA与非诺贝特联合治疗的PBC患者有出现明显胆红素升高的报道，对于此类患者应密切监测其胆红素状况[33]。

5 结论

尽管2016年美国食品药品监督管理局加快审批了奥贝胆酸用于UDCA治疗不佳的PBC患者的治疗，但鉴于其相对昂贵的价格和在我国上市尚需时日，现阶段贝特类药物的使用仍具有重要意义。本文总结了近年来贝特类药物在治疗胆汁淤积疾病方面的进展。该类药物通过激动PPAR-α，影响诸如CYP7A1、MDR3、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等的表达，发挥减少胆汁分泌、增加磷脂酰胆碱的分泌、抑制炎症因子释放等作用，减轻胆汁淤积对肝脏的损伤。多项临床研究结果也证实了贝特类药物对PBC患者具有明确的益处，多数患者对该类药物也表现出了较好的耐受性。综上所述，贝特类药物可以作为胆汁淤积性疾病患者(尤其是UDCA治疗效果不佳的患者)治疗中的一种可选药物。

[1]中华医学会肝病学分会.原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(12)：960-968.

[2]Imam MH，Gossard AA，Sinakos E，et al.Pathogenesis and management of pruritus in cholestatic liver disease[J].J Gastro-enterol Hepatol，2012，27(7)：1150-1158.

[3]Beuers U，Kremer AE，Bolier R，et al.Pruritus in cholestasis：facts and fiction[J].Hepatology，2014，60(1)：399-407.

[4]Selmi C，Bowlus CL，Gershwin ME，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Lancet，2011，377(9777)： 1600-1609.

[5]赵久良.协和内科住院医师手册[M].2版.北京：中国协和医科大学出版社，2014：220-221.

[6]Zein CO，Angulo P，Lindor KD.When is liver biopsy needed in the diagnosis of primary biliary cirrhosis?[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2003，1(1)：89-95.

[7]Carey EJ，Ali AH，Lindor KD.Primary biliary cirrhosis[J].Lancet，2015，386(10003)：1565-1575.

[8]Czul F，Levy C.Novel Therapies on primary biliary cirrhosis[J].Clin Liver Dis，2016，20(1)：113-130.

[9]Corpechot C，Abenavoli L，Rabahi N，et al.Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis[J].Hepatology，2008，48(3)：871-877.

[10] Day AP，Feher MD，Chopra R，et al.The effect of bezafibrate treatment on serum alkaline phosphatase isoenzyme activities[J].Metabolism，1993，42(7)：839-842.

[11] Dohmen K，Tanaka H，Haruno M.Effectiveness of fenofibrate in comparison to bezafibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis[J].Fukuoka Igaku Zasshi，2013，104(10)：350-361.

[12] Fruchart JC，Brewer HB Jr，Leitersdorf E.Consensus for the use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary heart disease.Fibrate Consensus Group[J].Am J Cardiol，1998，81(7)：912-917.

[13] Schoonjans K，Staels B，Auwerx J.Role of the peroxisome proli-feratoractivated receptor(PPAR)in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression[J].J Lipid Res，1996，37(5)：907-925.

[14] Willson TM，Brown PJ，Sternbach DD，et al.The PPARs：from orphan receptors to drug discovery[J].J Med Chem，2000，43(4)：527-550.

[15] Thomas M，Burk O，Klumpp B，et al.Direct transcriptional regulation of human hepatic cytochrome P450 3A4(CYP3A4)by peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARα)[J].Mol Pharmacol，2013，83(3)：709-718.

[16] Ghonem NS，Assis DN，Boyer JL.Fibrates and cholestasis[J].Hepatology，2015，62(2)：635-643.

[17] Hunt MC，Yang YZ，Eggertsen G，et al.The peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARalpha)regulates bile acid biosynthesis[J].J Biol Chem，2000，275(37)：28947-28953.

[18] Barbier O，Duran-Sandoval D，Pineda-Torra I，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor alpha induces hepatic expression of the human bile acid glucuronidating UDP-glucuronosyltransferase 2B4 enzyme[J].J Biol Chem，2003，278(35)：32852-32860.

[19] Senekeo-Effenberger K，Chen S，Brace-Sinnokrak E，et al.Expre-ssion of the human UGT1 locus in transgenic mice by 4-chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthioacetic acid(WY-14643)and implic-ations on drug metabolism through peroxisome proliferator-activated receptor alpha activation[J].Drug Metab Dispos，2007，35(3)：419-427.

[20] Fang HL，Strom SC，Cai H，et al.Regulation of human hepatic hydroxysteroid sulfotransferase gene expression by the peroxisome proliferator-activated receptor alpha transcription factor[J].Mol Pharmacol，2005，67(4)：1257-1267.

[21] Kitada H，Miyata M，Nakamura T，et al.Protective role of hydroxysteroid sulfotransferase in lithocholic acid-induced liver toxicity[J].J Biol Chem，2003，278(20)：17838-17844.

[22] Smit JJ，Schinkel AH，Oude Elferink RP，et al.Homozygous disruption of the murine mdr2 Pglycoproteingene leads to a complete absence of phospholipid from bile and to liver disease[J].Cell，1993，75(3)：451-462.

[23] Ghonem NS，Ananthanarayanan M，Soroka CJ，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activates human multidrug resistance transporter 3/ATP-binding cassette protein subfamily B4 transcription and increases rat biliary phosphatidylcholine secretion[J].Hepatology，2014，59(3)：1030-1042.

[24] Delerive P，Gervois P，Fruchart JC，et al.Induction of IkappaBalpha expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activ-ities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activ-ators[J].J Biol Chem，2000，275(47)：36703-36707.

[25] Marx N，Sukhova GK，Collins T，et al.PPARalpha activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells[J].Circulation，1999，99(24)：3125-3131.

[26] Li F，Patterson AD，Krausz KW，et al.Metabolomics reveals an essential role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha in bile acid homeostasis[J].J Lipid Res，2012，53(8)：1625-1635.

[27] Monk JP，Todd PA.Bezafibrate.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeutic use in hyperlipi-daemia[J].Drugs，1987，33(6)：539-576.

[28] Iwasaki S，Ohira H，Nishiguchi S，et al.The efficacy of ursodeo-xycholic acid and bezafibrate combination therapy for primary biliary cirrhosis：a prospective，multicenter study[J].Hepatol Res，2008，38(6)：557-564.

[29] Lens S，Leoz M，Nazal L，et al.Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid[J].Liver Int，2014，34(2)：197-203.

[30] Ohira H，Sato Y，Ueno T，et al.Fenofibrate treatment in patients with primary biliary cirrhosis[J].Am J Gastroenterol，2002，97(8)：2147-2149.

[31] Dohmen K，Mizuta T，Nakamuta M，et al.Fenofibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis[J].World J Gastro-enterol，2004，10(6)：894-898.

[32] Liberopoulos EN，Florentin M，Elisaf MS，et al.Fenofibrate in primary biliary cirrhosis：a pilot study[J].Open Cardiovasc Med J，2010，4(1)：120-126.

[33] Cheung AC，Lapointe-Shaw L，Kowgier M，et al.Combined ursodeo-xycholic acid(UDCA)and fenofibrate in primary biliary cholangitis patients with incomplete UDCA response may improve outcomes[J].Aliment Pharmacol Ther，2016，43(2)：283-293.

[34] Levy C，Peter JA，Nelson DR，et al.Pilot study：fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，33(2)：235-242.

[35] Attridge RL，Frei CR，Ryan L，et al.Fenofibrate-associated nephrotoxicity：a review of current evidence[J].Am J Health Syst Pharm，2013，70(14)：1219-1225.

[36] Dohmen K，Wen CY，Nagaoka S，et al.Fenofibrate-induced liver injury[J].World J Gastroenterol，2005，11(48)：7702-7703.

国家自然科学基金课题(No.81573631)

R972+.6

A

1672-2124(2017)01-0010-03

2016-09-02)

*主管药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：zhuhong366@163.com

#通信作者1：副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：zhaoqg302@163.com

#通信作者2：药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：605206104@qq.com