董 磊，杨 雪，马洪峰，张 岩，李祥鹏

(1.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266000； 2.青岛大学附属医院护理部，山东 青岛 266000)

临床药师对川崎病患儿的药学监护

董 磊1*，杨 雪1#，马洪峰1，张 岩2，李祥鹏1

(1.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266000； 2.青岛大学附属医院护理部，山东 青岛 266000)

目的：探讨临床药师在川崎病患儿药物治疗中的作用。方法：针对1例川崎病患儿，临床药师从最佳给药时间、最佳给药剂量、药品不良反应监测等方面为患儿制订个体化药物治疗方案，并进行药学监护。结果与结论：临床药师为患儿提供药学服务，可减少药品不良反应的发生，使患儿用药趋于安全、有效、经济。

川崎病； 临床药师； 药学监护

川崎病(kawasaki disease，KD)又称小儿皮肤黏膜淋巴结综合征， 最早于1967年由日本学者Tomisaku Kawasaki描述，好发于6个月～5岁的儿童，是一种急性自限性血管炎，以发热、双侧非渗出性结膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改变、皮疹和颈部淋巴结病变为临床特征。5%～20%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害，若在发病10 d内接受标准治疗，其冠状动脉并发症发生率将降至3%～5%[1]。KD的病因尚不明确，临床和流行病学特点强烈支持感染因素，但利用传统的血清学检查及动物接种方法均未找到KD的感染原[2]。

1 病例资料

某女性患儿，4岁，体质量28 kg，主因“发热7 d，颈淋巴结肿大5 d、球结膜充血2 d”入院。患儿于7 d前(2016年6月7日)无明显诱因出现发热，体温最高40 ℃，口服布洛芬后体温可降至正常，伴腹痛，为脐周痛。就诊于当地医院，给予头孢呋辛口服2 d(具体剂量不清)，未见明显好转。5 d前出现颈部淋巴结明显肿大，伴疼痛明显；2 d前出现球结膜充血，遂于6月13日来院诊治。6月12日外院血常规检查结果显示，白细胞计数12.24×109/L，淋巴细胞百分比8%，中性粒细胞百分比83%，血红蛋白139 g/L，血小板计数230×109/L，C反应蛋白(CRP)98 mg/L；血沉(ESR)82 mm/h；超声心动图结果提示，心内结构未见明显异常，左右冠状动脉内径正常。入院体格检查：体温36.8 ℃，心率120次/min，呼吸30次/min，血压(收缩压/舒张压)105/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；前腹部红色点状充血性斑疹，部分融合成片；手足红肿，有痒感，无蜕皮；左侧颈部可触及数枚肿大淋巴结，黏连融合成2 cm×2 cm大小包块，质韧，活动可，轻压痛；口唇红肿皲裂，咽部充血，双侧扁桃体 Ⅱ° 肿大，未见脓性分泌物。入院诊断：KD(完全型)。

2 主要诊疗过程

患儿入院诊断为KD(完全型)，给予静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)1次40 mg、1日1次+口服阿司匹林泡腾片1次200 mg、每6 h给药1次联合治疗。患儿静脉滴注IVIG后体温恢复正常，后给予呋塞米10 mg、临时给予1次，体温正常5 d后，阿司匹林泡腾片减量为75 mg、1日1次。治疗前后化验指标变化情况：6月14日血常规检查结果显示，白细胞计数11.64×109/L，血红蛋白113 g/L，血小板计数352×109/L，淋巴细胞百分比14.1%，中性粒细胞百分比78.2%，CRP 119 mg/L，血小板比容0.12 ng/ml，ESR 128 mm/h。6月16日血常规检查结果显示，白细胞计数4.22×109/L，血红蛋白108 g/L，血小板计数382×109/L，淋巴细胞百分比53.6%，中性粒细胞百分比31.5%，CRP 41 mg/L。6月18日血常规检查结果显示，白细胞计数9.23×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板计数509×109/L，淋巴细胞百分比34.9%，中性粒细胞百分比59.1%，CRP 6 mg/L。复查超声心动图结果提示，冠状动脉回声稍增强，未及冠状动脉扩张及冠状动脉瘤形成。肝、肾功能，电解质，凝血功能正常，EB病毒抗体、支原体抗体阴性。

3 药学监护

3.1 阿司匹林用药方案的监护

阿司匹林用于治疗KD已有很多年，其有重要的抗炎(大剂量时)和抗血小板(小剂量时)活性。在疾病急性期，阿司匹林与IVIG同时使用时，美国心脏病协会推荐阿司匹林用量为80～100 mg/(kg·d)，分4次服用[3]；《诸福棠实用儿科学》(8版)[4]推荐阿司匹林用量为30～80 mg/(kg·d)，分3～4次服用，连续14 d；日本医师协会推荐阿司匹林剂量为30～50 mg/kg(kg·d)，分3次服用。目前，大剂量阿司匹林仍是KD急性期的治疗药物之一。该患儿急性期给予阿司匹林29 mg/(kg·d)、分4次服用，符合《诸福棠实用儿科学》(8版)推荐剂量，药师认为用法与用量比较合理，美国推荐剂量偏大，未必适合我国患儿。一项Meta分析结果也显示，阿司匹林高剂量80～100 mg/(kg·d)、低剂量30～50 mg/(kg·d)，对KD患儿相关血液学指标恢复情况的差异没有统计学意义，对冠状动脉并发症发生率没有影响[5]。因此，该患儿给予阿司匹林29 mg/(kg·d)，比较合理。美国心脏病协会建议，大剂量阿司匹林用至热退≥48～72 h后，改为小剂量3～5 mg/(kg·d)[3]。该患儿体温已正常5 d，并且CRP降至正常(6 mg/L)，因此，药师认为患儿已经进入恢复期，建议医师可将阿司匹林更改为小剂量，给予阿司匹林3 mg/(kg·d)。患儿使用阿司匹林期间，无大便潜血，无呕吐等消化道不适症状，未发现其他疑似阿司匹林所致的药品不良反应，患儿及其家长用药依从性良好。

3.2 IVIG用药方案的监护

大剂量IVIG可对免疫负反馈调节，使CD8细胞增多，被活化的CD4细胞减少，从而减少免疫球蛋白的合成。《诸福棠实用儿科学》(8版)指出，IVIG(2 g/kg、10～12 h静脉滴注)可降低冠状动脉并发症发生率，建议给药时间为发病后5～10 d，5 d内用药，发生IVIG无反应性的概率更高，而10 d后用药，冠状动脉瘤的发生率升高。该患儿使用IVIG后，发热和其他炎症反应表现均于1～2 d迅速消失。据文献报道，IVIG与阿司匹林联合应用，大剂量IVIG(2 g/kg)比小剂量IVIG(0.4 g/kg)的临床治疗效果更显著，且冠状动脉并发症发生率更低[6]。崔亚梅等[7]对观察组KD患儿使用大剂量丙种球蛋白(2 g/kg)、对照组KD患儿使用较小剂量丙种球蛋白(0.4 g/kg)，结果显示，观察组患儿黏膜充血、皮疹及手、足皮肤症状消退时间均短于对照组。美国心脏病学会推荐IVIG的用法为单剂2 g/kg，也建议在发病10 d内开始用药[3]。因此，该患儿入院时为发病 第7日，药师建议医师尽快给予IVIG进行治疗，医师采纳建议。在使用IVIG之前，药师提醒护士认真检查药品质量，开启后立即使用，在滴注前后用5%葡萄糖注射液冲管；在静脉滴注IVIG过程中，患儿可能出现寒战、高热，发生这种情况时，通常采用减慢滴注速度，并配合物理降温后，患儿症状能缓解，如果出现全身皮疹，可在采取减慢滴注速度的同时肌内注射盐酸异丙嗪，并在IVIG静脉滴注完毕后静脉滴注葡萄糖酸钙注射液10 ml[8]。该患儿静脉滴注IVIG顺利，血压、心率、血氧饱和度等均未出现异常，也未出现皮疹等不良反应。还需要注意的是，静脉滴注IVIG时不能与其他药液配伍，应单独滴注，且开封后仅能使用1次，现用现配[9]。该患儿静脉滴注IVIG后，体温恢复正常，证明治疗有效。应用IVIG后，患儿血糖(+++)，药师认为可能与药物有关，查阅相关文献，有报道27例新生儿在静脉注射IVIG后均出现血糖升高，随后24 h内均恢复正常[10]。药师认为，这可能与所使用的IVIG(成都蓉生药业有限责任公司)含有麦芽糖有关，对患儿的血糖测定产生干扰，并及时将此信息告知医师。2 d后复查血糖正常。药师协助医师对化验结果进行分析，就药物可能干扰诊断的情况及时与医师沟通，发挥了临床药师的作用。

3.3 药师不建议应用肾上腺皮质激素(adrenal cortical hormone，ACH)

虽然ACH可用来治疗其他类型的血管炎，但美国心脏病学会禁止其用于KD的初始治疗，可用于IVIG初始治疗无反应的患儿[3]。因为1979年日本学者对ACH治疗KD患儿进行了观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成[11]。2012年，日本进行了一项多中心、前瞻性、随机、双盲对照试验，该研究评估了IVIG联合皮质类固醇激素在“高风险”KD患者(Kobayashi评分≥5分)初始治疗中的作用，结果显示，激素治疗组与非激素组比较，IVIG抵抗的发生率更低(13.2% vs. 40.0%，P<0.01)，且激素治疗组患者超声检查冠状动脉内径值均显著低于非激素治疗组，2组间严重不良反应发生率的差异无统计学意义[12]。该研究无疑为皮质类固醇激素用于“高风险”KD患者的初始治疗提供了强有力的证据。最新的Meta分析结果显示，IVIG抵抗型KD的二线治疗方案中，皮质类固醇激素在预防冠状动脉并发症方面与再次静脉滴注IVIG没有差别，在控制发热方面优于再次静脉滴注IVIG[13]。总之，ACH并非KD的一线治疗药物，最新的研究也是在“高风险”以及IVIG抵抗型KD患者中进行，其有效性还需要大规模、多中心、随机对照研究进行证实。目前，ACH可作为二线治疗。因该患儿为初始治疗，故药师不建议应用ACH，医师采纳建议。

3.4 出院用药教育

患儿出院后继续口服阿司匹林泡腾片1次75 mg、1日1次。临床药师嘱咐患儿家属精心照顾，避免感染，避免碰撞出血；患儿11个月内不再接种活疫苗，其他疫苗接种情况应咨询儿童保健医师。尽管该患儿体温、血象、CRP等恢复正常，但仍然需要应用阿司匹林至少3个月，因为KD患者血小板高聚集状态持续至少3个月[14]。临床药师告知患儿家属不可擅自停药。根据动脉病变严重程度分级的不同，随访时间亦不同。该患儿无冠状动脉病变，属于Ⅰ级，临床需要随访5年，时间分别为30 d、60 d、6个月、1年和5年。有研究报道，冠状动脉并发症及其严重程度是决定KD预后的主要因素[15]。因此，一旦发生冠状动脉病变，将调整治疗药物，并且延长随访时间。

4 结论

最新研究结果表明，KD急性期应用阿司匹林虽然不能降低冠状动脉病变发展的出现频率，并且大剂量阿司匹林可能促进血栓形成，但阿司匹林治疗KD已有很多年，目前仍是主要治疗药物之一，急性期是否使用大剂量阿司匹林仍需要大规模、多中心、前瞻性随机对照试验的证实[3]。因此，本案例中，KD患儿体温及血象、CRP等炎性指标恢复正常后，立即更换为小剂量阿司匹林治疗。虽然美国心脏病协会和《诸福棠实用儿科学》推荐KD急性期应用阿司匹林14 d，但药师认为通过患儿临床症状和炎性指标的恢复情况进行剂量的调整更为合理，这也与日本医师协会的指南推荐近似。

在KD患儿药物治疗期间，药师应监护IVIG最佳给药时间，以免增加IVIG无反应的概率。IVIG为血液制品，并且价格昂贵，用药期间可能发生不良反应，因此，在使用之前，应让患儿家属签署知情同意书。患儿出院时，药师向其家属详细讲解所带药物的服用方法、注意事项、不良反应，提高了用药依从性；并且告知家属定期带患儿复查，以及早发现冠状动脉病变，及时调整治疗方案。药师参与了该患儿整个治疗过程，与医师、护士合作，保证了患儿用药安全、有效、经济。

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Pharmaceutical Care for One Child with Kawasaki Disease by Clinical Pharmacists

DONG Lei1， YANG Xue1, MA Hongfeng1, ZHANG Yan2，LI Xiangpeng1

(1.Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266000, China; 2.Dept.of Nursing, the Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the treatment of one child with kawasaki disease. METHODS: The clinical pharmacists provide pharmaceutical care and formulated individualized treatment plans for one child with Kawasaki disease from the perspective of the optimal timing of administration and dosage, monitoring of adverse drug reactions, etc. RESULTS & CONCLUSIONS: The clinical provide pharmaceutical care for the child can reduce the incidence of adverse drug reactions and make the children medication tend to be safe, reasonable and efficient.

Kawasaki disease; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2017)01-0141-03

2016-09-02)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：donglei5211@126.com

#通信作者：主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：qqyangxue@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.050