炎琥宁致变态反应假性白细胞减少1例

2017-01-14汪钟

中国现代药物应用 2017年9期

关键词：血常规白细胞粒细胞

汪钟

·临床案例·

炎琥宁致变态反应假性白细胞减少1例

汪钟

炎琥宁致变态反应假性白细胞减少临床相对少见, 易误诊为血液白细胞疾病。提示临床接诊炎琥宁等药物过敏表现为主的患者, 白细胞明显减低时需考虑变态反应假性白细胞减少可能, 避免误诊, 尽早明确诊断。

炎琥宁；变态反应；假性白细胞减少

中药是我国传统医药, 中药注射剂是从中药中分析提纯制出的特有的药物剂型, 具有生物利用度高、作用迅速、疗效确切等特点, 但其成分复杂, 应用中发生不良反应事件也较多。本科收治炎琥宁过敏造成白细胞短期内急剧变化患儿1例, 临床相对少见, 现予以回顾性分析并报告如下。

1 病例资料

患儿, 女, 11岁, 因鼻塞、发热1 d于2012年12月27日在当地诊所行“头孢哌酮舒巴坦、炎琥宁”输液治疗, 输液后患儿出现畏寒、高热, 体温(T)升至41℃, 急诊入院, 既往无药物过敏史。入院查体：T：39.8℃, 脉搏(P)：160次/min,呼吸(R)：25次/min, 血压(BP)：90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),体重(W)：44 kg, 神清, 发育正常, 急性病容, 全身皮肤潮红,可见红色皮疹, 未见皮下出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染, 结膜充血；双侧瞳孔等大等圆, 对光反射灵敏；口唇红润, 咽部充血, 扁桃体Ⅱ～Ⅲ度肿大, 口腔黏膜光滑。颈软, 未见颈静脉怒张, 气管居中, 甲状腺正常。双肺呼吸音粗糙, 未闻及明显干湿性啰音。心率160次/min,律齐, 心音正常, 未闻及杂音及心包摩擦音。腹软；压痛+,无反跳痛, 全腹未触及包块, 肝脾肋下未触及；移动性浊音阴性, 肠鸣音正常, 未闻及振水音及血管杂音。四肢关节无红肿、疼痛, 活动自如。神经系统未见异常。住院期间行阿莫西林克拉维酸钾、头孢唑肟钠、阿拓莫兰、磷酸肌酸钠、葡萄糖酸钙治疗7 d病愈出院。

辅助检查：2012年12月27日血常规：白细胞2.3×109/L,粒细胞绝对计数1.6×1012/L, 淋巴细胞绝对计数0.6×1012/L,红细胞、血红蛋白及血小板正常范围。镜下血细胞形态：部分红细胞中央洗染区扩大；白细胞数量减少, 部分白细胞肿胀退化；血小板散在易见, 以小血小板为主。C反应蛋白(CRP)：16.8 mg/L。肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱正常。入院后予以地塞米松注射液、白霉素及布洛芬治疗, 患儿持续发热, 精神食欲差, 且出现腹泻, 排黄色稀水样大便, 当天家属转院至武汉协和医院治疗, 协和医院2012年12月27日查血常规：白细胞30.25×109/L, 粒细胞绝对计数28.6×1012/L,淋巴细胞绝对计数0.85×1012/L, 红细胞、血红蛋白及血小板正常范围；2012年12月28日查血常规：白细胞28×109/L,粒细胞绝对计数25.8×1012/L, 淋巴细胞绝对计数0.96×1012/L,红细胞、血红蛋白及血小板正常范围。肝功能：谷丙转氨酶95 U/L, 谷草转氨酶123 U/L。电解质：钾3.7 mmol/L, 钠 128.0 mmol/L, 氯101.0 mmol/L, 钙1.7 mmol/L。尿液常规：尿蛋白(+)；余阴性。心肌酶谱、肾功能、凝血功能、血沉、抗O、乙肝三抗、血脂均正常。2012年12月29日心脏彩超及腹腔肝胆胰脾腹膜后B超未见异常。2013年1月1日血常规正常；2013年1月3日血培养结果无细菌生长。

患儿于2013年3月8日因咳嗽3 d伴发热1 d再次在当地诊所输液治疗(用药阿莫西林克拉维酸钾、炎琥宁), 回家后患儿出现寒战, 全身皮肤潮红, 下肢皮肤出现斑丘疹、伴瘙痒,双足水肿, 伴呕吐胃内容物数次, 急由家属抱入本院, 查体：T：40.9℃, P：140次/min, R：24次/min, BP：100/90 mm Hg。神清, 全身皮肤潮红, 巩膜无黄染；双侧瞳孔等大等圆, 对光反射灵敏；唇红, 咽充血, 扁桃体Ⅱ度肿大。全身浅表淋巴结未触及肿大, 颈软, 双肺呼吸音粗糙, 未闻及明显干湿性啰音。心率140次/min, 律齐, 心音正常, 未闻及杂音及心包摩擦音。腹软；无压痛及反跳痛, 未触及包块, 肝脾肋下未触及；移动性浊音阴性, 肠鸣音正常, 下肢见红色斑片状皮疹、伴瘙痒, 双足水肿, 四肢关节无红肿、疼痛, 活动自如。神经系统未见异常。予抗感染(头孢噻肟钠), 抑制胃酸分泌护胃(西咪替丁), 化痰(氨溴索)、激素(地塞米松)、退热(双氯芬酸钠栓)补充水电解质等支持对症治疗, 患儿皮肤斑丘疹、瘙痒, 双足水肿消退, 无寒战, 仍有中度发热, 偶有咳嗽,无喘息, 呕吐胃内容物数次, 腹泻黄绿色稀水便数次。继行抗感染抑酸护胃, 激素抗过敏治疗, 患儿体温正常, 无咳嗽、咳痰, 无呕吐腹泻等不适, 病愈出院。

辅助检查：2013年3月8日查血常规：白细胞计数1.20×109/L,淋巴细胞绝对计数0.60×109/L, 粒细胞绝对计数0.50×109/L,红细胞、血红蛋白及血小板正常。肝功能、电解质、肾功能、免疫球蛋白及补体正常。CRP 6.50 mg/L, 肺炎衣原体免疫球蛋白M(IgM)阴性(-), 肺炎支原体IgM阴性(-)。2013年3月9日复查血常规：白细胞计数26.40×109/L, 淋巴细胞绝对计数0.60×109/L, 粒细胞绝对计数25.40×109/L, 红细胞、血红蛋白及血小板正常。涂片红细胞大小形态未见明显异常, 白细胞数目明显增多, 分类以中性粒细胞为主, 核左移, 血小板散在易见。2013年3月10日再次复查血常规：白细胞15.88×109/L, 中性细胞数13.33×109/L, 淋巴细胞数1.92×109/L, 红细胞、血红蛋白及血小板正常。肝功能、肾功能、电解质正常。2013年3月13日复查血常规、肝功能、肾功能、电解质均正常。患儿既往无药物过敏史, 两次症状均出现在使用炎琥宁时, 其后使用阿莫西林克拉维酸钾、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠均无过敏反应发生, 可以确定为炎琥宁注射液引起。

2 讨论

中药是我国传统医药, 有几千年历史, 为我国人民的生命健康做出了重大贡献, 从中药中分析提纯制出的中药注射剂, 相比传统中药方剂, 具有生物利用度高、作用快、疗效好等特点, 近年较多应用于临床, 但由于中药成分复杂, 分析提纯难度高, 难以完全明确其中所有成分及其结构, 其有效成分或其中提纯不能去除的杂质可能含有带抗原性的物质, 进入血液后, 会诱发肥大细胞释放出组胺等过敏介质,刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞, 引发过敏反应［1-5］。

炎琥宁注射液主要含有由中药穿心莲中提取的穿心莲内酯进一步加工并适当添加稳定剂制成, 临床上常用于病毒感染性疾病如病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎等, 该药能特异性地兴奋人体垂体-肾上腺皮质功能, 促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放及垂体前叶中ACTH的生物合成, 具有灭活腺病毒、流感病毒等多种呼吸道病毒的作用［2,6-11］。

炎琥宁应用于临床中发生不良反应常见表现为皮疹、瘙痒, 严重者甚至呼吸困难、水肿、过敏性休克等过敏反应；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能损害等消化道反应；寒战、发热等致热原样反应, 血液系统反应较为少见［12-15］。

传统认为过敏反应是Ⅰ型超敏反应, 当抗原进入机体后诱导机体产生大量的IgE, 并和组织中的Fc受体结合, 使机体呈致敏状态, 当机体再次接触抗原的药物时, 结合半抗原的载体蛋白能与IgE 结合, 使肥大细胞脱颗粒, 释放血管活性物质, 组胺、白细胞介素、白三烯、缓激肽、5-羟色胺等,使之出现临床症状［3,16］。本病例中患儿出现寒战, 高热, 皮肤出现斑丘疹及血管神经性水肿, 呕吐腹泻胃肠道反应可视为此种超敏反应。

药物引起粒细胞减少根据发病机制的不同, 可分为预期性反应和非预期性反应两大类。预期性反应致粒细胞减少和缺乏的常见药物如化疗药物、干扰素等；非预期性反应致粒细胞减少和缺乏, 是指特定药物在不同患者中, 通过不同的机制, 引起外周血中性粒细胞数选择性减少或缺乏为特征的血液学超敏反应。患者对所用药物产生了特应性反应, 往往无法预测。多数于用药2～3周内起病, 短者数小时, 甚至偶有服药后即刻起病者。其发病机制一般认为与免疫机制和骨髓抑制有关［4］。患儿镜下血细胞形态：白细胞数量减少, 部分白细胞肿胀退化。可见有粒细胞破坏。可考虑与上述免疫机制相关。但患儿白细胞数目在短时间内出现极大反差, 无法用单一机制解释, 周围循环粒细胞分布异常造成的假性粒细胞缺乏症机制可较为合理解释这一现象。正常情况下, 中性粒细胞在骨髓形成后再进入血管内, 但仅有1/2 随血液循环(循环池), 另外1/2紧贴于毛细血管和毛细管后小静脉的内皮细胞(边缘池), 不随血流循环, 故不能在白细胞计数时被检测到。过敏反应发生时中性粒细胞上一些白细胞粘附分子与血管内皮细胞上的粘附分子被炎性介质所激活, 短时间内使大量白细胞易于粘附于血管壁并穿越内皮细胞移游至血管外而进入组织, 最终导致边缘池内粒细胞量相对大量增加,血液循环(循环池)内出现短暂的粒细胞相对减少, 造成假性粒细胞减少, 抗感染抗过敏治疗下及注射肾上腺素或激素状态下, 粒细胞可由边缘池迅速转入循环池, 使粒细胞计数明显增高, 同时在感染、过敏反应等情况下, 受粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粘附分子、趋化因子白细胞介素(IL)-8和IL-1的调节, 粒细胞的生成增加, 从骨髓释放的和进入血液及组织的粒细胞增多, 造成患儿血白细胞数目出现巨大反差。肾上腺素激发试验可以较好鉴别真假粒细胞减少。

由于炎琥宁注射剂的变态反应造成的临床症状较重, 为避免应用中的不良反应发生, 生产中应提高制造工艺, 尽量提纯, 运输储藏中, 应在低温、避光的条件下运输、储藏。临床应用中应严格按照适应证用药, 不超剂量、高浓度应用,注意儿童、老年人等特殊人群用药。用药前仔细询问有无家族过敏史和既往药物过敏史, 对曾发生过使用炎琥宁注射剂过敏反应的患者应禁止使用, 有其他药物过敏的过敏体质患者应谨慎用药。初次用药患者, 静脉滴注时要从缓慢滴速开始, 观察无反应待机体适应后再逐渐加快滴速, 并适当将速度控制在一定范围。输注过程中, 加强用药监护(特别是用药30 min内), 密切观察有无不良反应, 发现皮疹、恶心、呕吐、发热、寒战、胸闷、气短等异常情况, 应立即停药并及时做对症处理, 以避免严重过敏事件的发生。一旦出现过敏性休克, 应立即采取相应的抢救措施, 即刻给予吸氧, 静脉注射地塞米松、肾上腺素等药物治疗。

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