江玲，李玉茜，刘朝中

· 综述 ·

乙醛脱氢酶2基因多态性与冠心病的研究进展

江玲1，李玉茜1，刘朝中1

冠心病发病机制复杂，由遗传易感性、代谢紊乱和环境因素等共同作用。乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase，ALDH2）是参与乙醇代谢产物乙醛氧化解毒的关键酶，也参与其他内、外源性醛类的氧化，ALDH2不仅具有脱氢酶活性，还具有酯酶活性[1]。2012年日本全基因组关联研究发ALDH2突变型（ALDH2*2）与冠心病易感性相关[2]。近几年，Gu等[3,4]荟萃分析发现ALDH2基因中rs671位点的单核苷酸多态-G1u504Lys可能增加冠心病和心肌梗死易感性。动物模型证实[5]心肌缺血再灌注损伤氧化应激状态中，醛类物质反应性增加，ALDH2可能通过氧化解毒4-羟基壬烯醛（hydroxy-2-nonenal，4HNE）等醛类发挥心肌保护作用[5,6]。目前ALDH2在体内的作用机制尚未完全清楚，东亚人群中ALDH2突变率高达30%～50%[7]，故明确其作用机制有利于冠心病易感性早期筛查、个体化预防及治疗。现就ALDH2基因变异及其对冠心病的作用综述如下。

1 ALDH2基因

1.1 ALDH2结构、分布ALDH2基因定位于人类12号染色体2区4带（12q24），横跨46031个碱基对，包含13个外显子和12个内显子。ALDH2基因编码的线粒体乙醛脱氢酶2（mtALDH2）由517个氨基酸组成，相对分子质量为56000，形成一个同源四聚体，每个亚基由三个主要结构域：催化结构域、辅酶-或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）-结合域与寡聚化结构域。ALDH2在肝脏中大量表达，心、胃、肾、脑、肺、肌肉、视网膜等也存在。

1.2 ALDH2功能ALDH2是ALDH超基因家族19个成员之一，属于NAD（P）+依赖性醛氧化酶，催化内、外源性醛转化成相应的酸，它是体内乙醇代谢产物乙醛氧化的限速酶。不仅具有脱氢酶活性，还具有还原酶和酯酶活性[8]。

近些年， Chen等[7,9]分别在动物模型和人群试验中研究发现：ALDH2是硝酸甘油（GTN）和戊四硝酯代谢活化并释放其关键产物一氧化氮（NO）的关键酶，但其他硝酸酯类药物不受此酶影响，如硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯等还可通过其它途径产生NO。GTN是心血管疾病中常用的急救药物，mtALDH2利用巯基特异性催化GTN代谢产生1，2-或1，3-二硝酸甘油、亚硝酸盐，同时释放出关键的扩血管产物NO，继而引起cGMP升高和血管平滑肌细胞松弛。Mackenzie等[7]对12名健康志愿者使用戒酒硫抑制ALDH2，动脉内注射GTN后前臂血流量下降约33%，提示ALDH2不是GTN代谢途径中唯一的酶。Stamler等[9]在ALDH基因敲除（mt ALDH-/-）的小鼠中给予小剂量GTN，其血管反应性消失，仅在高浓度下GTN有生物活性。

2 ALDH2变异及其对冠心病的作用

2.1 ALDH2多态性ALDH2基因第12个外显子的rs671位点单核苷酸多态性，使编码第504位氨基酸的密码子改变，鸟嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替换，从而谷氨酸被赖氨酸替换（Glu504Lys），该突变具有常染色体显性遗传特性。因此存在两个等位基因亚型，即野生型（ALDH2*1）、突变型（ALDH2*2）。人群中ALDH2存在3种基因型：野生型（ALDH2*1/*1）、突变杂合型（ALDH2*1/*2）、突变纯合型（ALDH2*2/*2）。不同地区这一突变的频率不同，东亚人群中该位点突变率高达30%～50%[7]，欧美人群中突变率相对较低。

2.2 A L D H 2变异及其在冠心病发病因素中的影响ALDH2*2/*2基本消除其脱氢酶活性，杂合子约仅有6%的脱氢酶活性[10]。ALDH2*2催化GTN的酯酶活性约下降到野生型的10%[11]。

2.2.1 ALDH2在乙醛向乙酸转化中的作用ALDH2突变后体内乙醇、乙醛到乙酸的途径被阻断，酒精摄入后乙醛在体内大量聚积，引起酒精冲洗综合征[12]，即小量酒精摄入发生面部潮红，头痛，恶心，心悸等反应。这些不适致该人群的饮酒量减少或几乎不饮酒。近些年来有多项动物和临床研究均表明饮酒与冠心病发病密切相关，适度饮酒可能通过升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、降低胰岛素抵抗等减少心血管事件风险[13]。ALDH2*1/*1小鼠给予低到中量酒精可增加HDL水平和提高小鼠心脏能量代谢，而在mtALDH-/-的小鼠中此作用消失[14]。

Wada等[15]在非饮酒人群中发现ALDH2*2与低水平HDL相关，提示排除饮酒因素，ALDH2*2携带者可能通过某种机制降低体内HDL水平。 Hao等[16]荟萃分析结果表明：在东亚地区，ALDH2*2与低HDL水平相关联，男性、不饮酒者中关联更强。Takeuchi等[17]仅在饮酒人群中发现ALDH2突变表型与低水平HDL相关。因此，ALDH2对HDL的作用机制，以及与饮酒因素的关系仍需扩大样本量进一步证实。

2.2.2 其他醛类向酸类物质转化中的作用ALDH2突变型醛解毒作用基本消失，高度亲电醛与蛋白质和核酸等反应，产生各种加合物[18]。4HNE是脂质过氧化反应最大的产物之一，约占95%的不饱和醛，动物实验证实[19]心肌缺血/再灌注（I/R）过程中4HNE增加，4HNE与细胞色素C氧化酶形成加合物，抑制I/R过程中线粒体氧化呼吸链从而发挥心肌损伤作用。Chen等[6]研究发现4HNE在体外可诱导ALDH2迅速失活，在心肌缺血事件前5 min，给予大鼠左心室ALDH2小分子活化剂（Alda-1），左室游离壁梗死面积减少了60%，结果证实ALDH2活化可减少心肌受损，其机制可能是通过干预ALDH2-4HNE加合物形成及清除4HNE，从而减少心脏缺血损伤。Ebert等[20]在人体多能干细胞来源的心肌细胞证实ALDH2*2使活性氧和毒性醛产生量升高，由此诱导细胞周期停滞和活化凋亡信号传导途径，特别是在缺血性损伤过程中，使心肌细胞存活减少。因此，活性醛在心肌缺血发展过程中发挥重要作用。

心肌氧化应激状态中氧供求不匹配，活性氧积累造成氧化损伤，脂质过氧化产物如4HNE等醛类在I/R过程中积累，醛类被认为是心肌氧化应激传播过程中的次级产物[21]，先前的研究证实氧化应激是炎症的重要次级产物，故ALDH2在炎症中可能发挥重要作用。急性冠脉综合征（ACS）的主要机制是易损斑块和血栓形成的炎症的激活，故认为ALDH2*2与ACS相关。Xu等[22]发现ALDH2基因多态性与ACS相关，但将炎症因子纳入回归分析后其相关性减弱。随后在体外实验中进一步证实不同活性的ALDH2通过MAPK、核因子κB和激活蛋白1信号通路影响炎症反应[23]。日本一项研究[24]亦证实ALDH2*2/*2中ACS发病率较野生型高。但目前ALDH2变异对ACS发病机制的影响仍待进一步探讨。

2.2.3 ALDH2对GTN代谢的影响ALDH2是GTN代谢活化的关键酶，有研究表明GTN耐受可能与ALDH2功能的缺失相关，但戊四硝酯在治疗中不发生血管耐受[25]。ALDH2突变后外源性NO产生部分受阻，使内皮非依赖性血管舒张功能受损，Xu等[22]研究发现不同ALDH2基因型与内皮非依赖性血管舒张功能相关，而与内皮依赖性血管舒张功能无关。

然而，近期研究发现[26]在汉族人群中，ALDH2基因变异率在原发性高血压人群中增多，且高血压人群中内皮依赖性血管舒张功能障碍者居多。也有研究[27]表明ALDH2 rs671多态性可影响不对称二甲基精氨酸水平，使其水平升高。不对称二甲基精氨酸是主要的内源性一氧化氮合酶抑制剂，能抑制NO的产生和诱导内皮细胞氧化应激。亦有研究表明[28]，ALDH2通过低氧诱导因子1α和血管内皮细胞生长因子（HIF-1α/VEGF）调节血管生成，提示ALDH2突变损害缺血组织的再生能力。因此ALDH2突变与内皮依赖性血管舒张功能可能存在一定联系，但目前ALDH2变异与血管内皮功能之间的研究较少且存在争议，而内皮功能障碍与冠状动脉疾病的发生密切相关，因此，需要更多的证据以探讨ALDH2突变与血管内皮功能障碍之间的具体机制。

2.2.4 对其它危险因素的影响经过Dakeishi等[29,30]研究发现ALDH2*2的血糖水平高于野生型。随后动物实验[31]证实血糖升高可通过氧化应激反应的激活抑制ALDH2活性。提示ALDH2与血糖之间可能有双向作用，ALDH2低活性可能与糖尿病、冠心病发病相关。Isomura等[32]在一个横断面研究中发现血压在ALDH2*1/*1中高于其他基因表型，调整饮酒因素后该基因的遗传效应减弱，饮酒已证实是高血压发生的重要危险因素。一项荟萃分析结果亦表明[33]ALDH2*1/*1增加原发性高血压的风险，尤其在男性中，且独立于饮酒因素。Narita等[34]研究发现调节饮酒和其他危险因素后，ALDH2*2/*2与低水平的颈动脉粥样硬化斑块积分相关,提示ALDH2*2在高血压和动脉粥样硬化发病中可能发挥保护因素。低密度脂蛋白水平升高与冠心病的发生率正相关，HDL水平升高与冠心病的发生率负相关[35]，而ALDH2对血脂的整体遗传效应是ALDH2*2降低HDL，并增加LDL水平[36]，可能发挥促进动脉粥样硬化的作用，故ALDH2对动脉粥样硬化可能发挥双向影响。因此，有必要进一步澄清ALDH2*2在体内代谢中发挥的作用，以及其与心血管疾病的联系。

2.3 ALDH2基因多态性与冠心病Zhao等[37]对7296人进行基因测序评估ALDH2与冠心病的关系，结果表明在中国南方及其亚组非饮酒人群中，ALDH2变异与冠心病相关，北方人群无这种关系，且ALDH2与冠心病结局及其严重程度无关。但多项[3,4,38]荟萃分析结果表明ALDH2*2可能增加冠心病易感性。故应继续明确ALDH2是否为冠心病尤其早发冠心病的遗传易感基因，以及其具体作用机制。

3 展望

近年来，随着人类基因组学的发展和分子生物学的进步，从基因水平阐明冠心病尤其是早发冠心病发病机制已经成为人类研究的重大课题。综上所述，ALDH2基因多态可能从多方面影响冠心病的发病进程，如改变饮酒习惯、有害醛积累、氧化应激的激活、脂类和糖代谢紊乱及血管内皮功能等。既往ALDH2的突变对冠心病的作用机制结论尚存在争议，多项荟萃分析证明其存在相关性，Morita等[39]研究结果示吸烟和ALDH2*2等位基因协同增加心肌梗死的风险，故ALDH2基因多态性也可能与某种危险因素协同作用影响或加速冠心病发病进程，因此ALDH2与冠心病发病的关系及其分子机制仍待进一步探讨，何种机制发挥主要作用尚需明确。ALDH2是否为冠心病遗传易感基因，深入探讨其作用机制，有助于冠心病早期筛查、个体化预防及靶向药物治疗（如Alda-1等）。

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