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利福平治疗结核病的最佳剂量探索临床研究

Boeree MJ,Diacon AH,Dawson R,et al. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med,2015, 191(9):1058-1065.

背景 基于药物代谢动力学、毒性和成本考虑，人们在1971年推荐的利福平给药剂为量10 mg/kg。然而小鼠和人类的实验数据表明，增加利福平给药剂量可能会缩短结核病患者治疗的疗程，并减少耐药性的出现。本实验旨在评估利福平增加剂量后的安全性、耐受性及其药物代谢动力学和早期杀菌活性的特点。

方法 本实验是多剂量给药非盲Ⅱ期临床试验，于2011年6月至2012年4月间南非开普敦住院患者中选择18～65岁对抗结核药物敏感的初治涂阳肺结核患者，对于HIV检测阳性的入选者CD4细胞数均≥350个/μl。所有患者均接受为期2周的治疗，对照组8例患者按利福平标准治疗浓度10 mg/kg给药14 d；试验组分为4组，每组各15例患者，分别按20、25、30和35 mg/kg给药14 d。第1周均为利福平单药给药，第2周起所有患者加用标准剂量的异烟肼(5 mg/kg)、吡嗪酰胺(25～30 mg/kg)、乙胺丁醇(15～20 mg/kg)，14 d后所有患者利福平改为标准剂量(10 mg/kg)继续治疗，在治疗的第3周、第12周进行临床评价及痰培养药物敏感性试验检测。

结果 一共发生了163起不良事件。53起不良事件与利福平无关，102起与利福平可能有关，8起确定与利福平有关。利福平单药治疗期间最常见的不良反应事件为：腹痛、呕吐、头痛、皮肤瘙痒。联合用药期间最常见的不良反应事件为：呕吐、头痛、尿酸升高、四肢疼痛、皮肤瘙痒。5组患者的1级和2级不良反应事件分布均匀，3件5级不良反应事件中有1件可能与利福平所致肝脏毒性相关。利福平的时间-浓度曲线下面积和血清浓度峰值与给药剂量呈超比例增加。治疗14 d后，在利福平给药剂量分别为10、20、25、30和35 mg/kg的5组患者的痰液中，细菌负荷量分别下降0.176、0.168、0.167、0.265和0.261 log10CFU/ml。

结论 按利福平35 mg/kg剂量给药2周是安全的并且耐受性良好。利福平的暴露浓度与给药剂量存在非线性的正相关，且没有明显的上限效应。同时，在给药剂量较高组患者中细菌负荷量下降程度大于预期。增加利福平给药剂量可能缩短对药物敏感的结核病患者的治疗疗程，下一步将开展深层次临床试验，以确定利福平的最佳给药剂量(临床试验号：NCT01392911)。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

上海市结核(肺)重点实验室

沈彦恒 编译 孙勤 校审

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.028

2017-04-04)