何苗 白平

·综述·

上皮样血管内皮瘤的诊治进展

何苗 白平

上皮样血管内皮瘤； 诊断治疗； 预后

上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE) 是一种罕见的血管瘤，在所有血管瘤中比例小于1%，具有上皮样组织细胞外观，起源于血管内皮或前内皮细胞。最常发生于肝脏(21%)，其次是肝和肺同时受累(18%)，肺单独受累(12%)，骨单独受累(14%)[1]。也可发生于头颈部、乳腺、淋巴结、纵膈、脑、脑膜、脊柱、皮肤、腹部和其他组织。1975年由Dail和Liebow首次对一例肺EHE(P-EHE)进行描述，最初认为是支气管肺泡癌侵入邻近血管和小气道，故命名为血管内细支气管肺泡癌。1982年Weiss和Enzinger首次提出上皮样血管内皮瘤的概念，认为其生物学特征介于血管瘤和血管肉瘤之间。Corrin等[2]使用免疫组织化学技术发现这种肿瘤细胞存在内皮细胞系分化谱。Weldon-Linne等[3]使用电子显微镜证实了这些发现，并发现了这些肿瘤细胞弥漫性胞浆染色和VⅢ因子相关抗原。WHO于2002年将EHE归类为具有潜在转移能力的局部侵袭性肿瘤中[4]。EHE发病率小于百万分之一，国内外研究较少，在多数P-EHE研究中，女性患者多见(男 ︰女 1︰4)，胸膜EHE患者似乎多为男性。常见于中年患者，儿童及老人也有报道。发病年龄范围为7～83岁，中位发病年龄是36岁。

EHE发病机理仍不清楚。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可引起内皮细胞增殖。单核细胞趋化蛋白-1是上皮样血管内皮瘤增殖所必须，可能通过刺激内皮细胞增殖而促进血管病变发展。Errani等[5]发现t(1;3)(p36.3;q25)异位，染色体3q25上的WWTR1基因和染色体1p36.23上的CAMTA1基因在EHE中反复发生异位重组。最近，Mascarelli等[6]发现YAP1重新排列在转录因子3中(TFE3)-重排EHEs，YAP1-TFE3融合子集主要发生在平均年龄30岁的患者，形成一个稳定的血管特征结构。一个新的发病机制假说是慢性巴尔通体氏杆菌感染，通过诱导血管内皮因子介导的血管增殖，上调有丝分裂和促炎基因致细胞骨架重排和抑制内皮细胞凋亡。

一、EHE的诊断方法

1. 临床表现： EHE的临床表现因发生部位不同而有很大差异。P-EHE通常在体检中意外发现，50%～76%的患者无症状，或只有一些轻微的非特异性症状。P-EHE典型症状是呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽)和胸痛，少数患者有咯血、咯痰、贫血、杵状指和消瘦。肝EHE(H-EHE)可表现为右上腹不适、疼痛、黄疸。骨转移及50%骨皮质受累时或骨转移时有病理性骨折风险，转移至椎骨可能导致脊柱压缩，可能会出现感觉异常、肌力下降和截瘫。可累及体表任何部位皮肤，皮损形态呈多样性，可为孤立或多发的皮肤红斑、丘疹、斑块及皮下结节样损害，也可表现为难愈性溃疡。发生于软组织常表现为肢体表浅或深部的孤立性质韧肿物，可伴疼痛、肿胀。发生于颅内可出现视力障碍、听力下降、眩晕、头痛等[7]。溶血性贫血、凝血异常很少报道。通常男性(50%)因主观症状被检出率较高相对于女性(8%)。

EHE是一个非常异质性肿瘤，可发生于全身多个组织器官，当多个组织受累时，很难确定它是多源性肿瘤，还是起源于一个器官而转移至其他组织。有时可通过分化程度和上皮细胞标记的缺失来分辨原发灶和转移灶[8]。P-EHE可通过血管、淋巴管、胸膜转移，肺内转移一般是连续性的。远处血行转移主要是肝转移，但皮肤、骨、浆膜、脾、扁桃体、腹膜后、肾、结肠转移也有罕见报道。

2. 实验室检查： 白细胞计数通常正常。白细胞总数、血沉、血清蛋白常常无明显异常。当侵犯肝脏时，白细胞计数、血清碱性磷酸酶、门冬氨酶氨基转移酶、γ-谷氨酰氨基转移酶、淀粉酶、脂肪酶常升高。尿液分析一般是正常的。

3. 影像学方法： 影像学评价必须尽可能完整。P-EHE影像学表现比较有特点，最常见双肺边界清楚或模糊的周围性多发结节影(60%)，主要位于双下肺中小型血管和支气管中，直径多数小于1 cm，也可达2 cm，随访胸片或CT可发现其很少或几乎不生长。也可表现为孤立肺结节(10%～19%)，直径可达5 cm。可伴肺门、纵膈淋巴结肿大，小叶间隔增厚和肺磨玻璃影等间质改变，胸膜转移可见胸膜增厚及或胸腔积液。X线上钙化影不常见，但组织学检查常见钙化和坏死结节的骨化中心。H-EHE表现为位于肝周边区的多发结节，可融合成巨块状，边界不清。因病灶周边肿瘤细胞活跃，血供丰富，中心区富含基质，影像学增强扫描可能呈现类似血管瘤的向心性强化或动脉期显著环形强化，门静脉期及延迟期边缘持续强化等改变[9]。肿瘤的纤维基质成分可在周围肝实质产生一种纤维收缩反应，影像学可表现出少见的“包膜回缩征”。由于病灶起源于静脉，肝内静脉主干或分支终止于病灶，可能形成具有影像学特点的“棒棒糖征”[10]。骨转移瘤在X线和CT上表现为均匀增强的溶骨性变化，无基质矿化。病变可局限在骨皮质或髓质，也可延伸至软组织，可观察到软组织肿胀。病理性骨折时骨膜反应和钙化少见。但仅有少数患者呈现上述典型表现，单凭影像学检查误诊率极高。

在MRI成像中没有特定的信号强度模式，最常见低强度T1加权像，高中等强度T2加权像，注射造影剂后都均匀强化。超声检查着重检查肿瘤血管，鉴别动静脉畸形或动脉瘤。

某些情况下，正电子发射成像和骨显像可用于评价其他组织病变。最近有在这种肿瘤中脱氧葡萄糖摄取增加的报道。

4. 病理学方法

(1)组织细胞学检查: 瘤细胞具有上皮样形态，细胞质丰富，嗜酸性，电镜下胞质内见空泡，可见特征性的Webiel-Palade小体。有时细胞质空泡较大而致核扁平，细胞可呈印戒外观，空泡内偶见红细胞[12]。核为异型性小，核分裂像少(1-2/10HPF)。瘤细胞排列成条索样、小巢状或单个散在分布于基质中。肿瘤边界常不清，多呈浸润性生长，病灶周边瘤细胞丰富，中央富于间质而细胞成分少，呈大片黏液样或纤维状，在不同的发生部位，其组织学形态均有独特的特点。P-EHE瘤结节切面呈橡胶样，灰白或黄棕色，无包膜。病变中心可见凝固性坏死、透明样变、钙化及骨化，结节周围瘤细胞丰富，肿瘤细胞延伸到邻近的肺泡，以一种微波状的形式生长到呼吸道和膜细支气管的腔内，而肺泡弹性框架基本上被保留。骨EHE瘤组织多灶分布，呈分叶状生长，背景内可见软骨样及玻璃样变基质，瘤细胞与骨组织分界不清。

(2) 免疫组织化学检查: 多种血管内皮蛋白对EHE具有鉴别作用，常见CD31、CD34、FVⅢ Rag、Fli-1等。Fli-1蛋白是由内皮细胞、T细胞和巨核细胞表达，它在识别血管肿瘤包括EHE是有用的，是最具特异性的内皮免疫标记。据报道超过90%的血管肿瘤表达CD34，但特异性差，各种软组织肿瘤也有表达。与此相反，CD31是一个相对特异性血管肿瘤标志物。一些学者认为，Fli-1和CD31在鉴别诊断上是一个理想组合[12]。平足蛋白(podoplanin)是由淋巴管内皮细胞特异表达，被报道在H-EHE是一个有用的诊断标记。部分EHE细胞角蛋白弱表达或局灶阳性。骨EHE上皮膜抗原EMA和CD68阳性，而前列腺EHE p63和PSA阳性。内皮标记物ERG是ETS家族转录因子，在血管内皮细胞中表达，ERG致癌基因融合发生在前列腺癌的亚型、急性髓细胞白血病和尤文肉瘤。Miettinen等[13]报道96%血管肉瘤和EHE的内皮细胞表达ERG。

二、鉴别诊断

P-EHE的常见影像学表现为肺部多发结节，缺乏特异性，易误诊、漏诊。许多肺部疾病呈现多发结节性病变，如：①肿瘤性疾病：原发性支气管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)，特别是支气管肺泡细胞癌(bronchoalveolar cell carcinoma)、转移性肺癌(metastatic lung cancer)、肺肉瘤(pulmonary sarcoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、良性血管肿瘤，如血管瘤(hemangioma)、淋巴管瘤(lymphangioma)、恶性血管瘤(malignant hemangioma)，如血管肉瘤(angiosarcoma)、卡波氏肉瘤(Kaposarcoma)、多发钙化性纤维性肿瘤(calcified fibrotic tumors)、肺细胞瘤(lung cell tumor)等；②肉芽肿性疾病(granulomatous disease)：炎性肉芽肿(inflammatory granuloma)、玻璃样变肉芽肿(hyalinizing granuloma)、韦格纳肉芽肿(Wegner granuloma)、结节病(sarcoidosis)；③感染性疾病：结核(tuberculosis)、曲霉菌病(aspergillosis)、组织胞浆菌(histoplasm)病；④其他如尘肺(pneumoconiosis)、肺动脉畸形(pulmonary arterial abnormality)、淀粉样变性(amyloidosis)等。H-EHE通常多发且肝左、右叶均受累，极易误诊为肝转移瘤，也需和肝胆管癌(biliary tract carcinoma)、血管瘤(hemangioma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、肝硬化(liver cirrhosis)、静脉闭塞性疾病(vein occlusive disease)等鉴别。

鉴别诊断依赖于组织细胞学特征及免疫组织化学检查(特别是血管内皮细胞标记物)。淀粉样变性刚果红染色阳性，肉芽肿病的非特异性炎症浸润，多发钙化性纤维性肿瘤可见致密透明的胶原组织，存在砂粒体和淋巴细胞浸润[14]。肺细胞瘤，原名硬化肺血管瘤，是一种良性肿瘤，它是由Ⅱ型上皮细胞分化来源肿瘤，必须与P-EHE相鉴别[15-16]。肺腺癌细胞质空泡不含红细胞，而细胞角蛋白和上皮细胞膜抗原弥漫阳性。恶性间皮瘤的细胞异型性小，两种色调的细胞质，细胞质空泡缺乏，间皮标记阳性如钙结合蛋白、细胞角蛋白5/6、WT-1)。黑色素瘤具有更大的细胞异型性，频繁的有丝分裂，有坏死碎片和黑色素，S100蛋白、MART-1及其他黑色素细胞标记物表达。上皮样血管肉瘤的细胞体积更大，核有丝分裂更活跃更突出，核仁更大和多形性，细胞团紧密衔接，Vim、CK阳性。上皮样肉瘤细胞异型性明显，血管标记物阴性，CK、EMA阳性[11]。脑膜瘤位于颅内，血管标记物阴性，细胞角蛋白及S100蛋白阳性[17]。

结合临床表现、影像学检查、组织细胞学特征(血管分化)和免疫组织化学(血管标记物表达)可以确保正确的诊断[18]。

三、治疗方法

由于EHE患病率低，病例少，可选的治疗方法少，目前没有标准治疗。如果巴尔通体感染被证实，通过消除细菌感染，切断巴尔通体诱导血管生成和增殖的信号，将是合理的治疗[6]。当病变小、数量有限时，首选手术切除治疗，可获得良好的效果，辅助化疗或放疗的作用尚不确定。放疗通常用于术后残留病灶，预防局部复发，对于骨转移患者也具有较好的效果。广泛转移患者首选化疗，然而治疗是否有效仍未被证实。

单个P-EHE结节患者，楔形切除和解剖切除具有相同生存时间，肺门淋巴结切除的预后价值尚不清楚[19]。有报道双肺结节患者中，使用干扰素2(抗血管生存特性)可获得部分或完全缓解，也有结节自发衰退的报道[20]。胸膜EHE完全手术切除是不可能的，Pinet等[21]报道了1例胸膜EHE患者使用依托泊苷联合顺铂化疗而获得完全缓解。双侧多个肺结节患者，化疗、糖皮质激素、硫唑嘌呤、多种楔形切除、或单纯随访等多种治疗方案可供选择。卡铂联合紫杉醇是目前最常用化疗方案，部分患者可从化疗中获益。鉴于其血管源性，抑制血管生存也许是转移性EHE的合理治疗方法。有报道对于6个有良好耐受性的进展期P-EHE患者，使用贝伐单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，其中1例部分缓解，1例稳定，4例进展[22]。对于非胸部EHE患者，使用沙利度胺治疗，5例患者中2例获得部分缓解，1例稳定，2例进展的患者在48个月的随访中使用来那度胺后可获得稳定[22]。

H-HEH发生在正常的肝组织，使得手术切除成为首选治疗，然而本病多灶性特点，超过90%病例无法手术切除，肝移植成为一种治疗手段且疗效相对较好。因本病罕见，仅有小样本的病理报道，但整体效果普遍较为理想。欧洲移植注册中心报道了51例接受肝移植的HEHE患者其1年、5年、10年生存率分别为93%、83%和72%[23]。Mehrabi等[24]通过多中心文献回顾总结了128位HEHE患者肝移植后1年、5年生存率分别为96%和55%。在这些报道中，肝门部淋巴结受累、肿瘤血管侵犯或存在远处转移对生存期均无影响。因此，在选择H-EHE患者行肝移植时，即使存在肝外病变，也可能有好的长期疗效。

骨肿瘤应行根治性切除术和关节重建。单发病灶首选整块切除，多发病灶截肢是必要的。发生病理性骨折时给予临时内固定及止痛治疗[25]。还可以选择射频消融，它可以减少骨热损伤，缩小手术范围而获得更好的术后美观，还可能避免截肢。

因EHE生长缓慢的生物学特性，放疗被证明是无效的。但放疗结合手术治疗可获得有效的局部控制，特别是肿瘤不可切除时。骨EHE术后给予60Gy分23次共23 d的局部放疗，显示出良好的耐受性，在6个月、12个月、24个月的随访中，未出现局部复发或远处转移[26]。乳突EHE术后，给予残留灶33次共计5 940cGy的术后辅助放疗，八年后影像学检查和临床表现均显示无复发[27]。除了P-EHE，由于他的多变性和放射生物学特点，放疗在这个复杂和罕见的疾病治疗中占有非常重要的角色。在至少一年的随访中，所有证据都支持放疗可用于局部疼痛控制，并具有良好的耐受性，可以提高生活质量。对于EHE局部控制的放疗剂量还没有共识，因为EHE的低发病率和有限生存时间，需要进一步研究。

四、预后及死因

EHE的生物学行为和转移潜能因发生部位不同而有很大差异，没有一项单一可靠的参数可以作为预测其生物学行为的独立指标，但总体来说，其病程发展比较缓慢。与其他恶性肿瘤不同EHE组织学分级不能预测其恶性生物学行为，形态良好的EHE同样可发生转移，有些病例虽然发生于深部软组织累及血管，但仍呈良性经过而未见转移。尽管有些软组织病例发生了区域淋巴结转移，但死亡率反而较低。也有人认为肿瘤的转移并不影响预后，因为有些患者发生转移后，还能存活多年。

Deyrup等[28]回顾分析了49例软组织EHE患者，结果显示核分裂活性增加和肿瘤大小与生存率相关，肿瘤部位、细胞异型性、有无坏死及梭形细胞无明显意义。核分裂像>3个/50HPF和肿瘤直径>3 cm者预后最差，被视为高危险组，无此两种特征视为低危险组，两组转移率分别为32%和15%，故建议根据组织学特征(核分裂率和肿瘤大小)找出需要进行侵袭性治疗的高危险组患者，因两组具有明显不同的预后[29-30]。

P-EHE患者中位生存时间是4.6年，范围为6个月至24年。Gomez-Arellano等[8]报道发生于软组织、肝、肺的EHE患者4年死亡率分别是13%、35%和65%，转移率分别为20%、25%和15%。文献报道，EHE的1年OS是90%，5年OS是73%，而进展期EHE的1年OS和5年OS分别为53%和24%(进展后中位生存期为1.3年)[1，8]。无症状P-EHE中位生存期为180个月，部分可自然消退。有肺泡出血、咯血、胸腔积液或贫血的患者中位生存较低(根据Bagan等[19]的研究，0S小于1年)。有文献报道，肝门转移或肝脏转移的患者预后较差，平均生存时间为2.2年[1]。EHE平均进展时间为2.2年(0.3～22.3年)，但有肿瘤转移者生存时间不一定减少，只要病变局限，骨和内脏转移并不影响生存，但多器官受累具有明确的生存劣势。相反，认为出现3个及以上骨转移病灶、腹水为不良预后因子。

因为肿瘤结节体积缓慢增大和数量的逐渐增加，可破坏肝、肺等器官，疾病晚期大多数患者死于肝功能衰竭和呼吸衰竭。双肺病变的患者，影像学发现肺泡出血(间质改变，毛玻璃样变)和血性积液，死亡原因常常为急性呼吸衰竭[19]。少数患者死于肺外扩散，主要是肝脏、骨转移。

综上所述，EHE患病率极低，临床及影像学表现缺乏特异性，易误诊漏诊，确诊主要依靠组织细胞学和免疫组织化学等病理学检查。目前没有标准的治疗，早期首选手术治疗，化疗、抑制肿瘤血管生成、手术联合放疗、器官移植或单纯随访等多种治疗方案可供选择。放疗可能是一个好的治疗选择，但标准的放射剂量需要进一步的研究。随着现代诊疗技术的不断发展，可对患者进行基因检测，发现EHE特有的突变靶点，针对靶点设计靶向药物来改善患者的预后生存，但目前对其确切的分子特征认识尚不清楚，由于该类疾病罕见，临床病例收集困难，需要进一步的深入研究。随着新型抗肿瘤血管生成药物的应用，肿瘤免疫治疗研究的进展，有关EHE的治疗和预后尚需要有价值的大样本加以临床研究。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.032

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2017-09-02)

(本文编辑：王亚南)