陈婧 冯喜英 关巍 华毛 久太 杜发茂

·综述·

单核细胞趋化蛋白-1与肺部疾病关系的研究进展

陈婧1冯喜英2关巍2华毛2久太2杜发茂2

单核细胞趋化蛋白-1； 肺部疾病； 细胞因子

单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是一种具有趋化效应的细胞因子，因氨基酸序列N端最早出现的两个半胱氨酸排列相邻而属于趋化因子CC亚家族，主要趋化单核/巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞向病变部位聚集并被激活产生各种细胞因子，导致炎症产生与发展。主要由巨噬细胞、内皮细胞、单核细胞、树突细胞、上皮细胞等分泌，在促炎反应、血管重塑、肿瘤形成和转移、组织修复等方面发挥着重要作用。MCP-1与临床多种疾病发病相关，现就MCP-1及其在肺部疾病最新研究进行综述。

一、MCP-1的概述

1. MCP-1 的结构及来源: MCP-1是一条碱性的单链蛋白，前体含99个氨基酸，切除前体前端23个氨基酸残基构成的信号肽后即为成熟蛋白[1]。MCP-1内含4个半胱氨酸残基,在11与36号位、12与52号位上并在两者间形成两个链内二硫键，呈现出两个环形结构，这一结构可能为发挥生物活性所必须。MCP-1分子N端氨基酸序列对趋化功能十分重要，该N端可以与受体结合并发挥生物学活性，而该N端某些氨基酸缺失则可成为MCP-1抑制剂，阻断下游信号传导，不能产生单核细胞趋化效应，从而认为该N端可能是其趋化功能区[2]。MCP-1在感染、组织损伤、炎症等病理条件下产生，单核细胞、系膜细胞、成纤维细胞、小胶质细胞和内皮细胞等多种细胞均可表达[3]。

2. MCP-1的受体: MCP-1存在多种受体，包括CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCCKR2A和CCCKR2B等，但CCR2是主要结合受体。CCR2是存在于单核细胞、淋巴细胞等多种类型细胞上的G蛋白偶联受体，编码基因位于3号染色体，因剪切方式不同致羧基末端差别而分为CCR2A和CCR2B，其中CCR2B占90%，是主要功能形式。CCR2与胞外MCP-1结合经磷脂酰肌醇途径将胞外信号转为胞内信号，产生炎细胞浸润、内皮细胞迁移等一系列生物学效应。CCR2与MCP-1结合并非固定，CCR2还可与单核细胞趋化蛋白-4等趋化因子结合，在特定组织和MCP-1与CCR2 结合所引发的效应类似。

3. MCP-1的生物学功能: MCP-1的主要功能包括：①参与炎症反应：MCP-1趋化并激活单核/巨噬细胞，分泌多种细胞因子参与炎症反应，还可趋化自然杀伤细胞、淋巴细胞向炎症处聚集；②参与免疫调节：MCP-1趋化并激活嗜碱性粒细胞，使其脱颗粒释放组胺，诱导肥大细胞释放5-羟色胺等参与免疫调节；③影响T细胞的免疫功能：研究表明MCP-1激活单核/巨噬细胞分泌白介素-12，诱导初始CD4+T细胞分化为Th1细胞[4]；④其他作用：在血管形成、间质纤维化、组织修复、肿瘤发生、发展等过程起作用并可影响中性粒细胞分化[5]。

二、MCP-1与肺部疾病的关系

1. MCP-1与慢性阻塞性肺疾病: 肺组织慢性炎症是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)发病重要机制之一。研究显示，动物COPD模型组肺组织、肺泡灌洗液中MCP-1表达显著增高[6]，提示MCP-1参与COPD发病过程。国内研究显示COPD患者痰MCP-1浓度显著高于对照组，并且痰MCP-1浓度与FEV1%呈显著负相关，提示MCP-1与COPD 气流受限有关[7]。MCP-1参与的发病机制可能为：①MCP-1趋化巨噬细胞到达炎症组织并活化巨噬细胞释放溶酶体酶和超氧阴离子，分泌肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、金属蛋白酶等炎症介质导致基底膜降解、上皮细胞损伤和坏死，肺气肿形成；②气道损伤的同时，MCP-1还可参与到肺、支气管修复而引起气道重塑，MCP-1激活巨噬细胞通过自分泌或旁分泌使转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)增加，刺激成纤维细胞合成胶原纤维，使支气管狭窄，应激性增加，气流持续受限。

2. MCP-1与肺栓塞: 有研究表明，肺血栓栓塞大鼠模型中MCP-1在肺组织、肺动脉显著表达[8-9]，且MCP-1表达升高同时可见血管周围炎性细胞聚集[9]。以上研究表明，MCP-1在急性肺栓塞肺血管炎症及肺组织损伤中起一定作用。急性肺栓塞后肺动脉壁炎症损伤可导致血管不能完全恢复原有结构和功能,存在肺血管重建。其过程主要为在趋化因子作用下平滑肌细胞移向动脉内膜并增殖。张运剑等[9]通过制备肺栓塞模型时发现栓塞2周内MCP-1主要在肺动脉平滑肌细胞和血管周围巨噬细胞上呈持续高表达，病理可见肥大、分布较紊乱的平滑肌细胞移向动脉内膜，表明MCP-1可趋化肌细胞并促使其增殖参与肺动脉重构。目前有研究显示急性肺栓塞后1 h、4 h和8 h时点上肺栓塞组MCP-1表达及平均肺动脉压值均较对照组显著增高，而相同时间点肺栓塞+MCP-1抗体组平均肺动脉压值及MCP-1水平均较肺栓塞组明显降低，考虑急性肺栓塞后MCP-1的表达可能参与肺动脉压力的形成[10]。

3. MCP-1与肺间质纤维化: 肺纤维化形成机制仍不明确，肺脏病理显示早期为肺泡炎改变，随病情发展，上皮坏死脱落，基底膜破坏，肺泡及间质中成纤维细胞、纤维蛋白增多，肺泡结构发生改变，直至肺间质纤维化形成。有研究证实，肺纤维化动物模型肺组织MCP-1表达显著高于对照组[11]。李学军等[12]动态监测MCP-1水平，结果显示模型组血浆MCP-1含量显著升高，且不同时间段血浆MCP-1水平均高于对照组，与肺纤维化过程相平行，提示MCP-1对肺纤维化形成具有重要意义，血浆MCP-1水平有可能用于肺纤维化早期监测，降低MCP-1水平可能减缓其进程。肺间质纤维化呈进行性发展，纤维化过程不能自行停止，肺泡不能完全修复，恢复原有结构及功能，目前认为肺泡-毛细血管屏障完整性破坏，上皮和内皮细胞再生失败造成组织纤维化，而肺间质纤维化发展的必要条件是持续损伤、抗原刺激[13]，但其机理仍未阐明，多种机制参与肺纤维化发病，需更深入探索。

4. MCP-1与肺癌: MCP-1与多种肿瘤血管形成、炎细胞聚集及转移密切相关[14]。有研究显示非小细胞肺癌患者肺组织MCP-1表达较对照组明显增加，有淋巴结转移较淋巴结未转移患者MCP-1表达增高，且与非小细胞肺癌微血管计数密切正相关，认为MCP-1在肺癌的发展、转移等方面发挥作用[15]。还有研究认为，肺癌患者血清MCP-1浓度显著升高，但趋化活性并无相应提升，可能是肺癌患者体内不能有效抵抗肿瘤的机制之一[16]。目前已知人肿瘤细胞表达MCP-1趋化血液中单核细胞聚集于肿瘤组织并在肿瘤微环境下形成肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关巨噬细胞主要表现为具有促进肿瘤生长作用的M2型[17]。MCP-1还可直接和间接诱导肿瘤新生血管形成，进而促进了经血道途径肿瘤组织的转移，MCP-1通过趋化单核细胞进入肿瘤组织并激活其释放血管内皮生长因子、TNF-β等血管生成因子间接参与血管形成，并可与内皮细胞CCR2受体直接结合趋化内皮细胞定向运动诱导血管形成。国内研究发现，MCP-1-2518A/G基因多态性与肺癌发病具有相关性，AA基因型个体患病的相对风险度高，将肺癌组加以亚型分析，分别在非小细胞肺癌组、小细胞肺癌组与健康人群中比较，结果显示该基因多态性仅与非小细胞肺癌相关，且AA型个体患病相对风险度高[18-19]。

5. MCP-1与肺结核: 人体感染结核杆菌后，MCP-1趋化单核细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞聚集于感染部位吞噬和杀灭结核杆菌[20]，并形成肉芽肿阻断结核杆菌侵入周围组织[21-22]。有研究证实，肺结核患者血清MCP-1水平明显增高[23-24]，对体外单个核细胞用结核抗原刺激后，上清液MCP-1表达在健康组和肺结核患者组均明显增加[25]。MCP-1 的表达对机体清除结核杆菌以及肉芽肿的形成具有关键作用[22]。研究显示MCP-1参与趋化单核细胞聚集及结核结节的形成[21]。同时有研究显示，MCP-1受体缺乏小鼠肺内感染结核杆菌后，巨噬细胞和淋巴细胞募集明显受限，病死率较正常小鼠明显增高，表明MCP-1在抗结核免疫中发挥着重要作用[20]。目前有学者认为MCP-1有可能用于结核诊断和监测疾病严重程度，但不能鉴别结核潜伏和活动性感染[25]。MCP-1的表达是宿主抵抗结核杆菌的关键[22、26]，但有研究者认为高表达MCP-1增加肺结核的易感性，不利于宿主抵抗结核杆菌感染[27-29]，原因可能是高水平的MCP-1增强了体内Th2型反应或抑制IL-12的合成，也可能是单核/巨噬细胞敏感性降低所致。近年来认为宿主遗传易感性在肺结核发病中可能起一定作用，国内学者发现MCP-1-2518位点GG基因型与肺结核发病具有相关性，认为GG基因型可能是汉族人群肺结核发病的易感基因型[30-31]，并注意到GG表型患者血清MCP-1浓度高于其他两种表型[31]。但在不同地区、不同种族间结果并不一致，对西非、美国和阿根廷人群的研究显示两者并无相关性[32]。

综上所述，MCP-1参与多种肺部疾病的发病过程，但MCP-1在不同肺部疾病发生、发展中的调节机制未完全明确，在不同肺部疾病细胞因子网络间的相互作用机制有待进一步研究。同时通过上述研究，考虑在肺部疾病中对MCP-1水平进行干预可能在一定程度上延缓疾病进展。目前对MCP-1水平调节作为一种治疗措施已在多种疾病模型上进行研究，MCP-1相关调节剂分为抑制MCP-1生成剂、MCP-1拮抗剂、MCP-1受体拮抗剂和DNA疫苗。MCP-1功能广泛，具有极好的研究前景，探讨MCP-1水平与肺部疾病发病及病情严重程度的关系，对MCP-1在具体疾病条件下所引发的效应及效应机制进行进一步研究，并探索肺部疾病发病机制中MCP-1与相关细胞因子间相互作用关系，可以为肺部疾病的诊治和预防提供新的切入点。

1 Feng Y, Cai ZR, Tang Y. TLR4/NF-κB signaling pathway-mediate and oxLDL-induced up regulation of LOX-1, MCP-1, and VCAM-1 expressions in human umbilical wein endothelial cells[J]. Genet Mol Res, 2014, 13(1): 680-695.

2 Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, et al. Monocyte Chemoattractant Pretein-1(MCP-1): an over view[J]. J Interferon Cytokine Res, 2009, 29(6): 313-326.

3 Yong KK, Chang JH, Chine MH, et al. Plasma monocyte chemoattractant protein-1 level as a predic-tor of the severity of Community-Acquired pneumonia[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(2): pii: E179. doi: 10.3390/ijms17020179.

4 Guo H, Pan C, Chang B, et al. TriIptolide improves diabetic nephropathy by regulating th cell balance and macrophage infiltration in rat models of diabetic nephropathy [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2016, 124(6): 389-398.

5 O′Connor T, Borsig L, Heikenwalder M. CCL2-CCR2 Signaling in Disease Pathogenesis [J]. End ocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2015, 15(2): 105-118.

6 陈霞, 佟丽, 程兆忠, 等. 单低分子肝素对COPD大鼠模型肺组织ICAM-1和MCP-1表达影响 [J]. 青岛大学医学院学报, 2010, 46(4): 322-325.

7 彭建萍, 陈乐蓉, 熊国亮. 慢性阻塞性肺疾病患者痰单核细胞趋化蛋白-1测定及其意义[J]. 实用中西医结合临床, 2010, 10(2): 46-47.

8 蔡学定, 陈淳, 王良兴, 等. p38MAPK通路介导急性肺栓塞大鼠单核细胞趋化蛋白-1表达的研究[J]. 医学研究杂志, 2013, 42(11): 36-39.

9 张运剑, 陆慰萱, 刘春萍, 等. 实验性大鼠肺血栓栓塞单核细胞趋化蛋白-1和血小板源生长因子-B表达的改变与肺血管重建[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2005, 4(5): 365-368.

10 陈淳, 任卓超, 严建平, 等. SB203580对急性肺栓塞后肺动脉高压及MCP-1表达的影响[J]. 中国病理生理杂志, 2013, 29(10): 1741-1746.

11 辛建保, 李艳, 马万里. 乙酮可可碱对肺纤维化大鼠肺组织中MCP-1和TGF-β表达的影响[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2005, 34(2): 192-195.

12 李学军, 崔社怀, 韩根成. 肺纤维化大鼠血浆MIP-1α、MCP-1水平动态变化的观察[J]. 解放军医学杂志, 2001, 26(10): 741-745.

13 王辉, 陈雪芬, 魏路清. 肺纤维化发病机制新进展[J]. 武警后勤学院学报(医学版), 2013, 22(1): 69-73.

14 Jin D, Yang J, Hu J, et al. MCP-1 stimulates spinal microglia via PI3K/Akt pathway in bone cancer Pain[J]. Brain Res, 2015, 1599: 158-167.

15 邹文, 胡铁灰. 趋化因子IL-8, MCP-1和MIP-1对非小细胞肺癌血管生成的作用及意义[J]. 中南大学学报医学版, 2007, 32(4): 665-670.

16 王达安, 程少冰, 卢康荣. 肺癌患者血清单核细胞趋化蛋白-1含量和活性的变化及其意义[J]. 中国老年医学杂志, 2010, 30(7): 1946-1947.

17 刘天宇, 曹海龙, 王邦茂. MCP-1/CCR2信号轴在消化系统肿瘤发生发展中的研究进展[J]. 肿瘤药学, 2016, 6(3): 161-165.

18 金艳坤, 叶贤伟, 景安薇. 单核细胞去哈蛋白-1-2518A/G基因多态性与肺癌分型关系的研究[J]. 贵州医药, 2015, 39(3): 193-197.

19 杨磊, 时广利, 宋长兴, 等. 中国北方地区汉族人群MCP-1基因多态性与肺癌相关性研究[J]. 中华微生物学和免疫学杂志, 2010, 30(4): 336-339.

20 Peters W, Scott HM, Chambers HF, et al. Chemokine receptor 2 serves an early and essential role In resistance to Mycobacteriumtuberculosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(14): 7958-7963.

21 李敏超, 杜先智, 周向东. Toll样受体介导H37Rv诱导的单核细胞趋化蛋白-1表达[J]. 第三军医大学学报, 2010, 32(20): 2181-2184.

22 Xu S, Wang X, Wang Y, et al. Transgenic Mice Expressing MCP-1 by the Urothelium Demonstrate Bladder Hypersensitivity, Pelvic Pain and Voiding Dysfunction：A Multidisciplinary Approach to the Study of Chronic Pelvic Pain Rsaearch Network Animal Model Study [J]. PLoS One, 2016, 11(9): e0163829.

23 刘楠, 毛辉青. 青海地区藏族肺结核患者血清SIL-2R、IFN-γ、MCP-1的表达及意义[J]. 中华疾病控制杂志, 2015, 19(6): 590-592.

24 张汝柄, 鲍玉成. 单核细胞趋化蛋白-1影响脊柱结核发病过程的免疫机制[J]. 中国生化药物杂志, 2016, 36(12): 151-153.

25 曹志红, 曹彦, 程小星. MCP-1在结核病诊断中的价值[J]. 临床肺科杂志, 2015, 20(2): 195-198.

26 Nieman DC, Zwetsloot KA, Lomiwes DD, et al. Muscle Glycogen Depletion Following 75-km of Cycling Is Not Linked to Increased Muscle IL-6, IL-8 and MCP-1 mRNA Expression and Protein Content[J]. Front Physiol, 2016, 7: 431.

27 Flores-Villanueva PO, Ruiz-Morales JA, Song CH, et al. A functional promoter polymorphism in mo-nocyte chemoattractant protein-1 is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis[J]. J Exp Med, 2005, 202(12): 1649-1658.

28 王慧, 程德云, 关键, 等. 单核细胞趋化蛋白-1与COPD大鼠气道炎症的研究[J]. 四川大学学报(医学版), 2004, 35(5): 634-637.

29 黄爱霞. 单核细胞趋化蛋白-1、组织因子和转化生长因子β1在慢性阻塞性肺疾病中的意义[J]. 热带医学杂志, 2015, 15(1): 70-72.

30 张宝秋, 王雪玉, 杨磊, 等. 肺结核患者单核细胞趋化因子蛋白-1基因多态性的检测[J/CD]. 中华临床医师杂志: 电子版, 2013, 7(17): 7705-7708.

31 徐珍娥, 解元元, 陈军华, 等. 重庆汉族儿童单核细胞趋化蛋白-1基因多态性及表达水平与结核病易感性的关系[J]. 中华儿科杂志, 2009, 47(3): 200-203.

32 Velez Edwards DR, Tacconelli A, Wejse C, et al. MCP-1 SNPs and pulmonary tuberculosis in cohorts from West Africa, the USA and Argentina：Lack of association or epistasisi with IL 12B polymorphisms[J]. PLoS One, 2012, 7(2): e32275.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.028

810001 青海，青海大学1810001 青海，青海大学附属医院呼吸内科2

冯喜英， Email: xiying.feng@aliyun.com

R563

A

2017-07-23)

(本文编辑：王亚南)

陈婧，冯喜英. 单核细胞趋化蛋白-1与肺部疾病关系的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(5)： 601-603.