翟翠 兀小娟 宋旸 李满祥

慢性阻塞性肺疾病急性加重表型的研究进展

翟翠 兀小娟 宋旸 李满祥

急性加重期，肺疾病，慢性阻塞性； 表型

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以进行性气流受限为特征的慢性肺部炎症性疾病[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是患者呼吸道症状恶化超出日常变化范围并需要改变临床用药方案的急性临床事件。AECOPD可加速肺功能的恶化，降低患者生活质量[3-4]。表型是指能将生物体分类成独立类群的一系列特征。COPD和AECOPD均具有异质性，根据其异质性可分为不同的表型，有助于指导疾病的治疗及判断预后。AECOPD表型包括病原学表型、炎症表型、临床表现相关表型、合并症表型、频发急性加重表型等。本文就上述AECOPD表型作一简要介绍。

一、病原学表型

多种危险因素均可诱发AECOPD，可概括为感染性因素和非感染性因素。感染性因素包括病毒、细菌、非特异性病原体、真菌等；非感染性因素包括抑郁或焦虑、肺血栓栓塞、呼吸衰竭或心力衰竭及环境因素[3]。其中，病原体感染是诱发AECOPD的最主要原因。Carolan等[5]对86位AECOPD患者进行了为期12个月的前瞻性研究，通过聚类分析可将患者分为3种病原学表型：细菌主导型、病毒主导型、混合感染型。

1. 细菌主导型： 研究发现，30%的AECOPD患者痰培养存在致病菌，50%的患者支气管分泌物培养存在致病菌。最常见的致病菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌以及卡他莫拉菌。此外，假单胞杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、非结核分枝杆菌等少见致病菌也可见于频繁急性加重的老年COPD患者[6]。但是，由于气道分泌物培养假阴性率较高，因此，细菌感染导致的AECOPD的真实发生率常常被低估[7]。研究表明COPD急性加重期致病菌明确的患者与未发现明确致病菌的患者相比，最初的病情严重程度及抗生素经验性治疗效果均无明显差异[8]。因此，在AECOPD患者的治疗中，抗生素的使用多是根据经验或循证学证据，而不是完全依赖病原学检查结果。

2. 病毒主导型： 研究表明29%的AECOPD由病毒感染引起。常见的相关病毒有流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒及呼吸道合胞病毒，其中, 鼻病毒最常见。然而，病毒感染在AECOPD中的作用尚有争议。有研究认为病毒感染是诱发AECOPD的重要危险因素之一，存在病毒感染的患者急性加重更频繁、病情更重、病情缓解需要更长时间[9]。而另一种观点则认为病毒感染与COPD急性加重频率及死亡率并不相关[10]。另有研究发现，频繁急性加重的COPD患者，鼻病毒抗体浓度显著降低[9]，提示病毒感染也可能是AECOPD的保护性因素；然而频繁急性加重的患者免疫力低下，对病毒免疫反应降低，也可出现鼻病毒抗体浓度降低。因此，病毒感染在AECOPD中的作用有待深入研究。

3. 非特异性病原体： 肺炎支原体、肺炎衣原体及真菌等特殊病原体感染也可诱发AECOPD。研究证实，肺炎衣原体感染可诱发AECOPD[11]，且慢性肺炎衣原体感染的COPD患者急性加重频率明显增加。Blasi等[12]发现肺炎衣原体和传统细菌的混合感染在AECOPD中也很常见。因而，肺炎衣原体与传统细菌混合感染型AECOPD抗生素治疗效果也较好。

4. 混合感染型： 细菌和病毒的混合感染在AECOPD中也很常见[13]。Mallia等[14]发现严重的AECOPD患者在病毒感染的同时可合并细菌感染，但混合感染并未使AECOPD发作频率增加；病毒感染引发的AECOPD常伴随继发性细菌感染。COPD患者肺免疫系统异常(如纤毛清除能力下降、上皮细胞通透性增加、吞噬作用功能失调、干扰素产生减少)，病毒感染可促使AECOPD患者免疫功能进一步下降从而继发细菌感染。研究发现病毒感染也可促使AECOPD患者呼吸道细菌负荷增加、嗜血杆菌显著增殖、呼吸道微生物菌群失调，从而诱发继发性细菌感染[15]。研究发现，铜绿假单胞杆菌感染诱发的AECOPD 可同时合并真菌感染，但继发性真菌感染通常不会导致更加严重的临床后果[16]。与单一病原体感染相比，混合感染型AECOPD患者临床症状更重、肺功能更差、住院时间更长、炎症反应更重。因此，临床上混合感染型AECOPD患者通常需要进行有效的预防和管理，如增强COPD患者自身免疫力及尽早使用抗生素类药物治疗病毒感染诱发的AECOPD[15]，均可减少继发性细菌感染的发生，同时合理使用抗生素及糖皮质激素类药物可有效的预防真菌感染。

二、炎症表型

AECOPD患者气道炎症反应有明显的异质性。根据痰液炎症细胞比例的差异将AECOPD分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型及粒细胞缺乏型[17]。

1. 嗜酸性粒细胞型： 28% AECOPD患者痰液及外周嗜酸性粒细胞计数增多。嗜酸性粒细胞型AECOPD患者的住院率及死亡率均增加。嗜酸性粒细胞的分泌产物(如嗜酸性粒细胞过氧化物酶、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、金属蛋白酶、血小板活化因子及半胱氨酰白三烯)可导致气道的炎性损伤。研究表明糖皮质激素治疗嗜酸性粒细胞气道炎症效果较好。最新指南也推荐全身应用糖皮质激素治疗AECOPD[18]。COPD稳定期痰液嗜酸性粒细胞计数与糖皮质激素反应性密切相关。外周血嗜酸性粒细胞计数是痰液嗜酸性粒细胞计数的一个敏感指标。因此，在AECOPD患者的治疗中，根据外周血嗜酸性粒细胞计数选择性使用糖皮质激素可减少激素的不合理使用。

2. 中性粒细胞型： 中性粒细胞型AECOPD患者痰液中性粒细胞计数占细胞总数61%以上。中性粒细胞脱颗粒释放多种蛋白酶(如弹性蛋白酶)可以导致上皮细胞损伤、纤毛摆动频率下降、杯状细胞黏液分泌增多、支气管黏膜渗透性增高[15]。因此，该类型患者小气道炎症损伤较重。COPD急性加重期，中性粒细胞刺激杯状细胞脱颗粒使得黏液分泌增多导致患者外周气道阻塞、气流受限加重、咳嗽加重。因此，治疗上可抑制中性粒细胞所致的气管高分泌状态，如预防中性粒细胞向气管内迁移、选择性抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、干扰中性粒细胞和杯状细胞间的相互作用。气道内中性粒细胞计数可以预测COPD急性加重、评估AECOPD治疗效果及是否需要更换治疗方案[19]。中性粒细胞型AECOPD患者易合并细菌感染，传统的抗生素及糖皮质激素治疗的效果较差[15]。因此临床上应加强抗生素类药物治疗并及时复查血常规调整治疗方案。

3. 混合粒细胞型： 混合粒细胞型AECOPD患者痰液及血液中嗜酸性粒细胞计数及中性粒细胞计数均增多，痰巨噬细胞计数也增多。与其他炎症表型相比，此类患者BODE评分及GOLD分级更高、痰炎症细胞计数更多、肺功能更差、住院时间更长、炎症介质浓度更高[15]。研究证实，混合粒细胞型患者炎症介质种类较多、浓度较高，如痰基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)及血清中血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein, SAA)、IL-6、CRP。因此，混合粒细胞型AECOPD患者病情较重、炎症反应严重、易合并细菌感染且传统的抗生素及糖皮质激素治疗的效果较差，临床上应强化抗生素治疗。

4. 粒细胞缺乏型： 粒细胞缺乏型AECOPD患者痰液嗜酸性粒细胞计数及中性粒细胞计数均较少[15]。与其他三种炎症表型相比，此类型AECOPD患者BODE评分及GOLD分级较低、临床症状较轻、肺功能较好、痰炎症细胞计数较少、住院时间较短[15]。粒细胞缺乏型AECOPD患者的炎症改变有限，其痰液及血清炎性标志物浓度较低且与已知的病因联系较小。因此，此类型AECOPD患者病情较轻、较少合并细菌感染，但常常合并病毒感染，临床上传统的抗生素及糖皮质激素治疗效果较好。

AECOPD患者病原学表型与炎症表型之间密切相关。细菌及病毒主导型AECOPD患者痰嗜酸性粒细胞计数均增多[20]。痰嗜酸性粒细胞计数可能是病毒主导型AECOPD一个潜在的炎性标志物。多项炎症指标可协助诊断病原学表型，如痰IL-1β是诊断细菌主导型AECOPD的一个特异性及敏感性指标；血清趋化因子-10(interferon-inducible protein-10, IP-10)也可用于诊断细菌感染型AECOPD[21]。病原学表型与炎症表型间相互影响，病原体感染常伴发炎症反应，炎症表型也可合并病原体感染。

三、临床表现相关表型

AECOPD患者症状表现多样(如咳嗽、咳痰、发热、胸痛、气短、失眠、嗜睡、乏力、抑郁等)，个体间存在显著的异质性，其中进行性呼吸困难、咳嗽频率增加、痰量增多、痰液性质改变或脓痰最为常见[22]。Anthonisen等[23]根据不同临床症状可将AECOPD分为三型：Ⅰ型：同时出现进行性呼吸困难、痰量增多及脓痰；Ⅱ型：只出现上述症状中的两种；Ⅲ型：只出现其中的一种症状。Ⅰ型急性加重患者多为细菌感染诱发，抗生素疗效较好，故推荐早期使用抗生素治疗。Ⅱ型和Ⅲ型急性加重患者出现痰量增多或脓痰症状时，表示痰中性粒细胞计数增多，此时抗生素疗效较好；仅出现呼吸困难症状时抗生素疗效较差。因此，Ⅱ型和Ⅲ型急性加重患者应合理选用抗生素类药物治疗。

此外，根据痰液性质的不同加拿大胸科协会(CTS)将AECOPD患者分为两类，即脓痰性AECOPD和非脓痰性AECOPD，且脓痰性AECOPD可进一步分为简单性AECOPD和复杂性AECOPD[6]。简单性AECOPD表现为脓性痰及呼吸困难加重，而复杂性AECOPD具有前者的特点及至少一项以下危险因素：FEV1<50%预测值、急性加重频率大于每年4次、伴发缺血性心脏病、长期家庭氧疗、长期口服类固醇药物[6]。简单性AECOPD与Ⅰ型急性加重相似抗生素治疗效果较好，而复杂性AECOPD在抗生素治疗的基础上，根据危险因素不同可给予相应的治疗。

AECOPD的前驱症状对鉴别急性加重诱因及判断预后有一定的价值。咽痛、流鼻涕、咳嗽加重等前驱症状提示急性加重多为病毒感染引起，此类急性加重持续时间较短[7]，应加强有效的预防和管理防止混合感染的发生。

四、合并症表型

AECOPD患者可出现多种肺内或肺外合并症，不同患者合并症的类型及严重程度存在明显的差异。AECOPD伴发肺内及肺外合并症时，患者生活质量严重下降，社会经济负担显著增加，因此AECOPD合并其他疾病时应给予积极治疗。

1. 肺内合并症： 常见的肺内合并症有：肺栓塞、哮喘、肺炎。

(1) 肺栓塞： AECOPD患者具有发生肺栓塞的多种危险因素，如活动受限、长期缺氧状态、全身炎症反应及伴发多种合并症[24]。研究证实25%住院治疗的AECOPD患者存在肺栓塞。虽然患者通常缺乏明显的临床症状，但多层CT可有效的诊断AECOPD患者伴发肺动脉栓塞[22]。临床上肺栓塞的发病率及病死率均较高，研究发现，较单纯肺栓塞相比，AECOPD伴发肺动脉栓塞的患者病死率增加了近两倍[22]。因此，目前AECODP合并肺栓塞的诊断及其相应的治疗在临床工作中较为常见。

(2) 哮喘与COPD重叠综合征： 临床实践发现COPD患者可同时伴有哮喘的特征，现已将其定义为哮喘与慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)。支气管哮喘和COPD这两种疾病具有共同的始动因素，约50%的老年COPD患者在疾病进展过程中，由于多种因素的共同作用最终合并支气管哮喘。研究证实较单纯COPD患者相比，ACOS患者血液及痰嗜酸性粒细胞计数明增多[25]。ACOS患者临床表现较单纯COPD患者明显复杂，其呼吸系统症状增多、肺功能下降加快、生活质量更差、急性加重的频率明显增加。ACOS急性加重期的临床特点与AECOPD类似，但是较COPD相比，ACOS患者急性加重的风险更高，且ACOS患者急性加重期病死率更高、经济负担更重。研究证实，ACOS患者急性加重的发生频率约为单纯COPD患者的2～2.5倍[26]。ACOS急性加重期的治疗临床上仍缺乏相应的循证医学的证据，目前 ACOS急性加重期的治疗仍遵从AECOPD的治疗原则，以吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂或长效胆碱能受体拮抗剂为主[27]。

(3) 肺炎： AECOPD患者常常合并肺炎，影像学资料可有效的诊断此类合并症，临床上有明确的抗生素使用指征[28]。AECOPD伴发肺内合并症的患者临床表现复杂、肺功能下降加快，因此早期的诊断及治疗对此类患者的预后十分重要。

2. 肺外合并症： 常见的肺外合并症有：心血管疾病、焦虑和抑郁、认知功能进行性减退等[29]。

(1) 心血管合并症： AECOPD全身炎症反应引起的心血管系统疾病，是最重要、最常见的肺外合并症。心肌缺血在AECOPD中常被忽视， Brekke等[30]发现住院治疗的AECOPD患者常伴发心肌梗死，但其临床表现较轻，多数未被诊断。Patel等[31]发现频繁急性加重的COPD患者动脉僵硬度大于非频繁发作的COPD患者。AECOPD合并心血管疾病的患者，病情较重、住院率及病死率增加，且治疗复杂，应定期行相应检查，早诊断早治疗，以提高患者生活质量、改善预后。

(2)其他肺外合并症： ECLIPSE研究发现随着COPD病情的进展抑郁症的发病率亦增加，频繁发作的AECOPD患者抑郁症发生率明显高于非频发的AECOPD患者[32]。频发的AECOPD患者主动外出次数减少，对疾病恐惧心理较重，故积极控制和预防急性加重对提高患者的生活质量极为重要。此外，认知功能进行性减退也与AECOPD有关[33]，肺功能下降、低氧血症、高碳酸血症及营养不良均可使AECOPD患者认知功能下降。

合并症表型同其他表型密切相关。AECOPD伴发合并症时常伴有病原体感染。炎症反应使得AECOPD患者心血管疾病的发生率增加、病情加重、肺功能下降、痰炎症细胞计数增多、炎症介质增加、住院时间延长。AECOPD伴发肺内及肺外合并症的患者临床表现复杂、肺功能下降加快、生活质量下降，因此早期的诊断及治疗对此类患者的预后十分重要。

五、频繁急性加重表型

临床上发现COPD急性加重频率存在明显的异质性。Thomas等[34]将每年发生AECOPD≥3次定义为频繁急性加重。ECLIPSE研究通过对2 138例COPD患者进行为期三年的随访，并记录其三年间急性加重的发生频率，最终确定了COPD频繁急性加重表型[34]。AECOPD易感因素包括：急性加重病史、炎症、细菌负荷增加、气道分泌物增多、胃食管反流病史、血浆白细胞计数增加、伴发合并症、女性、年龄≥69.5岁、mMRC (modified medical research council)呼吸困难评分为2和3[35]；上述因素有助于确定频繁急性加重表型，干预上述因素可减缓疾病进展。多项指标可预测急性加重发生频率，如频繁急性加重表型患者恢复期痰液IL-6和血浆CRP均增高，CRP水平越高，再次发生AECOPD的间隔时间越短；严重气流受限和FEV1%预测值较低的COPD患者更易出现频繁急性加重表型；Perera等[36]发现AECOPD病史对频繁急性加重表型患者的预测极为重要。最新指南荐使用支气管扩张剂或吸入性糖皮质激素及PDE4(phosphodiestera 4)抑制剂治疗频繁急性加重表型；另有研究表明长期服用大环内酯类或喹诺酮类抗生素可有效减少COPD患者急性加重次数。

频繁急性加重表型的病理生理学机制较复杂，包括炎症反应增加、肺过度膨胀、细菌负荷增加、病毒感染。AECOPD多种表型随着病程进展均可演变为频繁急性加重表型。病原体感染是诱发COPD患者频繁急性加重的重要因素，有效的控制及预防病原体感染对AECOPD频繁急性加重的预防极为重要。Burgel 等[37]研究发现慢性咳嗽及咳痰的COPD患者急性加重的次数也明显增多，临床症状较重的COPD患者常常诱发频繁急性加重。研究表明，心血管疾病、抑郁症、骨质疏松等合并症是频繁急性加重表型的独立危险因素。Dalal等[38]研究证实COPD合并心血管疾病患者发生急性加重的频率为单纯COPD的2倍。因此，COPD患者日常管理及治疗对于预防AECOPD频繁急性加重表型发生非常重要。

与非频繁发作表型相比，频繁急性加重表型患者住院率增加、呼吸困难加重、肺功能下降加快、运动耐量减低、健康状态严重下降。因此，早期诊断、治疗及预防频繁急性加重表型，对提高患者的生活质量、减轻社会的经济负担有重要的意义。

AECOPD使患者肺功能和生活质量快速下降，同时对个人及社会造成很大的经济压力。AECOPD表现出明显的异质性，其临床表现、疾病进展及预后呈现显著的个体差异，根据这些差异可将AECOPD划分为不同的表型。AECOPD表型分型使治疗更加个体化，从而更好的改善患者的预后。但其研究仍处于起步阶段，尚无统一的分类标准。随着研究的进一步深入，将会出现较统一的表型分类用于指导治疗。

1 任成山, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA. The economic burden of COPD[J]. Chest, 2000, 117(2 Suppl): 5S-9S.

3 MacDonald M, Korman T, King P, et al. Exacerbation phenotyping in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology, 2013, 18(8): 1280-1281.

4 李慧平, 张睢扬, 王英, 等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重机械通气治疗后酸碱平衡状态及电解质的变化[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2013, 6(3): 216-221.

5 Carolan BJ, Sutherland ER. Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease and asthma: recent advances[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131(3): 627-634.

6 Albertson TE, Louie S, Chan AL. The diagnosis and treatment of elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis[J]. J Am Geriatr Soc, 2010, 58(3): 570-579.

7 Chhabra SK, Dash DJ. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: causes and impacts[J]. Indian J Chest Dis Allied Sci, 2014, 56(2): 93-104.

8 Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL, et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Use of the protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients[J]. Am Rev Respir Dis, 1990, 142(5): 1004-1008.

9 Beckham JD, Cadena A, Lin J, et al. Respiratory viral infections in patients with chronic, obstructive pulmonary disease[J]. J Infect, 2005, 50(4): 322-330.

10 Kherad O, Bridevaux PO, Kaiser L, et al. Is Acute Exacerbation of COPD (AECOPD) Related to Viral Infection Associated with Subsequent Mortality or Exacerbation Rate?[J]. Open Respir Med J, 2014, 8: 18-21.

11 Papaetis GS, Anastasakou E, Orphanidou D. Chlamydophila pneumoniae infection and COPD: more evidence for lack of evidence?[J]. Eur J Intern Med, 2009, 20(6): 579-585.

12 Blasi F, Damato S, Cosentini R, et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment[J]. Thorax, 2002, 57(8): 672-676.

13 Dimopoulos G, Lerikou M, Tsiodras S, et al. Viral epidemiology of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2012, 25(1): 12-18.

14 Mallia P, Footitt J, Sotero R, et al. Rhinovirus infection induces degradation of antimicrobial peptides and secondary bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(11): 1117-1124.

15 Lee YM. Chronic obstructive pulmonary disease: respiratory review of 2014[J]. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2014, 77(4): 155-160.

16 Huerta A, Soler N, Esperatti M, et al. Importance of Aspergillus spp. isolation in Acute exacerbations of severe COPD: prevalence, factors and follow-up: the FUNGI-COPD study[J]. Respir Res, 2014, 15: 17.

17 Gao P, Zhang J, He X, et al. Gibson. Sputum Inflammatory Cell-Based Classification of Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. PLoS One, 2013, 8(5): e57678.

18 White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease .6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax, 2003, 58(1): 73-80.

19 Stockley RA, Bayley D, Hill SL, et al. Assessment of airway neutrophils by sputum colour: correlation with airways inflammatio[J]. Thorax, 2001, 56(5): 366-372.

20 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(6): 662-671.

21 Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173(10): 1114-1121.

22 Peces-Barba G, Barberà JA, Agustí A, et al. Diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease: joint guidelines of the Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery (SEPAR) and the Latin American Thoracic Society (ALAT)[J]. Arch Bronconeumo, 2008, 44(5): 271-281.

23 Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Respir Care, 2003, 48(12): 1204-1213.

24 Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis[J]. Chest, 2009, 135(3): 786-793.

25 Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012, 7: 283-289.

26 Hardin M, Silverman EK, Barr RG, et al. The clinical features of the overlap between COPD and asthma[J]. Respir Res, 2011, 12: 127.

27 Martinez FJ, Standiford C, Gay SE. Is it asthma or COPD? The answer determines proper therapy for chronic airflow obstruction[J]. Postgrad Med, 2005, 117(3): 19-26.

28 Huerta A, Crisafulli E, Menendez R, et al. Pneumonic and nonpneumonic exacerbations of COPD: inflammatory response and clinical characteristics[J]. Chest, 2013, 144(4): 1134-1142.

29 Dodd JW, Charlton RA, van den Broek MD, et al. Cognitive dysfunction in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD[J]. Chest, 2013, 144(1): 119-127.

30 Brekke PH, Omland T, Smith P, et al. Underdiagnosis of myocardial infarction in COPD-Cardiac Infarction Injury Score (CIIS) in patients hospitalised for COPD exacerbation[J]. Respir Med, 2008, 102(9): 1243-1247.

31 Patel AR, Kowlessar BS, Donaldson GC, et al. Cardiovascular risk, myocardial injury, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(9): 1091-1099.

32 Quint JK, Baghai-Ravary R, Donaldson GC, et al. Relationship between depression and exacerbations in COPD[J]. Eur Respir J, 2008, 32(1): 53-60.

33 López Torres I, Torres-Sánchez I, Martín Salvador A, et al. Cognitive impairment, nutritional status and clinical profile in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Nutr Hosp, 2014, 30(5): 1152-1159.

34 Thomas M, Radwan A, Stonham C, et al. COPD exacerbation frequency,pharmacotherapy and resource use: an observational study in UK primary care[J]. COPD, 2014, 11(3): 300-309.

35 McGarvey L, Lee AJ, Roberts J, et al. Characterisation of the frequent exacerbator phenotype in COPD patients in a large UK primary care population[J]. Respir Med, 2015, 109(2): 228-237.

36 Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation[J]. Eur Respir J, 2007, 29(3): 527-534.

37 Burgel PR. Chronic cough and sputum production: a clinical COPD phenotype?[J]. Eur Respir J, 2012, 40(1): 4-6.

38 Dalal AA, Shah M, Lunacsek O, et al. Clinical and economic burden of patients diagnosed with COPD with comorbid cardiovascular disease[J]. Respir Med, 2011, 105(10): 1516-1522.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.031

710061 西安，西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症学科

李满祥， Email： manxiangli@hotmail.com

R563

A

2016-08-19)

(本文编辑：王亚南)

翟翠，兀小娟，宋旸，等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重表型的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(5)： 612-616.