郭文文 茆家定⋆

结肠癌靶向治疗的研究进展

郭文文 茆家定⋆

结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一，在国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居所有恶性肿瘤第4位，病死率居第5位［1］。右半结肠（RSC）和左半结肠（LSC）有明显不同的组织学和分子生物学特征。Bufill等［2］首次较为系统地从流行病学、 病理学、细胞遗传学、分子特征、 致癌机制等方面阐述了左右半结肠癌的差异，并且提出左、 右半结肠癌是两种疾病。手术治疗是结肠癌最常用的治疗方法，其次是辅助治疗，包括化学药物治疗及生物药物治疗即靶向治疗。由于近些年，结肠癌位置及靶向药物治疗对于患者生存预后的差异报道不一，且为目前的研究热点。现就结肠癌靶向治疗进展综述如下。

1 胚胎来源、解剖结构

左、右半结肠的胚胎来源不同：左、 右半结肠分别发生于胚胎的后原肠和中原肠［3］。胚胎来源的不同决定了其解剖结构的差异：右半结肠：肠系膜上动脉-右半结肠-肠系膜上静脉-右半肝。右半结肠管径较大，管腔壁较薄故而弹性好，主要内容物为小肠来源的水、电解质、粪便。左半结肠：肠系膜下动脉-左半结肠-肠系膜下静脉-脾静脉-门静脉-左半肝。左半结肠因肠道狭小且壁厚，大量吸收粪便中的水及电解质，故肠内容物成形且较干硬。

2 临床、病理特征

右半结肠癌（RCC）多见于女性，年老患者，有更低的分化程度及5年生存率，恶性程度更高并常在脉管内见到癌栓［4-5］。常见症状如体重减轻，明显贫血或腹腔包块，就诊时肿瘤常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见。左半结肠癌（LCC）多见于年轻的男性患者，多以左下腹包块、大便带血、急性肠梗阻为主，一般全身症状轻微，分化程度较高［6-7］。RCC的病理类型一般分化程度较低，黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多，LCC多为分化较好的高中分化腺癌，预后较好［8-9］。结肠癌常见的转移部位是腹膜、肝脏、肺。据相关研究［10］RCC更易腹膜内转移，LCC及直肠癌更易转移至肝脏、肺。

3 可能的分子机制

左右结肠黏膜在流行病学、形态学、分子特征等方面均有显著差异。大部分结肠癌均为息肉-腺瘤-腺癌的发生发展过程，这其中伴随大量的基因突变。主要机制是CIN途径、MIS途径及表观遗传学改变。CIN包括p53、KRAS、BRAF等基因的改变，MIS包括错配基因MLH1及相关调节基因的突变，表观遗传学主要涉及CIMP、MicroRNAs等改变。

3.1 染色体不稳定（CIN） 由于染色体结构和数目的异常从而导致了一系列的基因的改变，如控制癌基因激活和抑癌基因失活的杂合子丢失。75%的CIN活化见于LCC，30%的CIN活化见于RCC。另外，在LCC中，CIN较常见。RAS-RAF-MAPK信号通路在表皮生长因子受体（EGFR）及其下游相关物促进肿瘤发生发展过程中起着重要作用。RAS包括KRAS、NRAS，是EGFR的关键性下游效应物，这个效应物也是在基因突变中表达的，并且在较多结肠癌中过度表达。RCC的KRAS突变的发生频率比LCC更高（57.3% vs 40.4%；P＜0.0001）［11］，KRAS突变型与RCC有更高的相关性（OR=2.05；P＜0.01）［12］。

3.2 微卫星不稳定（MSI） MSI是由于其启动子的甲基化导致的DNA错配修复基因如MLH1/MSH2等的体细胞失活，导致了短重复DNA序列的第二次广泛突变（既微卫星），主要是DNA修复作用的缺乏和异常突变基因的积累，其中有12%～20%发生于结直肠癌中。通过对245例Ⅱ/Ⅲ期的结直肠癌分析，shin等［13］发现MSI机制导致的癌基因广泛存在于右半结肠（90% vs.19.1%；P＜0.0001）。大约有30%～50%的右半结肠癌呈现出MSI表型，而左半结肠癌的MSI表型相对较低。较多研究预示大部分MSI肿瘤均起源于右半结肠。

3.3 表观遗传学 CpG 岛甲基化（CIMP）是由于基因启动子中的CpG岛过度甲基化导致抑癌基因的失活，并最终导致发生癌变作用。CIMP在结肠癌中大约有16.7%～27.8%的发生率。Simons等［14］研究显示CIMP与RCC显著相关（P=0.011）。在Juo等［15］发表的一篇Meta分析中，CIMP与结直肠癌（CRC）患者更差的预后有独立相关性（HR=1.7；P=0.0005）。

另一引起重视的是MicroRNAs，在结肠癌不同位置可能存在过度表达和表达低下的情况。Nosho等［16］发现MiRNAs-31在RCC中有高度表达（P＜0.0001），并与KRAS与BRAF突变有关。Omrane等［17］发现MicroRNAs-146a与MicroRNAs-147b在LCC的表达率高于RCC。结果预示这两种MicroRNAs，特别是MicroRNAs-146a可能成为LCC的标记基因。

4 综合治疗

4.1 根治性手术切除 对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到60%～80%的5年生存率。但对于Ⅳ期肝转移的患者，接受根治术后5年生存率可达到30%［18］。一般对于TNM Ⅰ～Ⅲ期的结肠癌患者均采用和直肠癌的TME相似的完整结肠系膜切除（CME）原则，对于Ⅳ期结肠癌最常转移的部位是肝脏，结肠癌肝转移患者应满足以下条件才能行根治术：（1）患者身体条件许可。（2）剩余肝脏体积≥30%～50%。对于同时性肝转移患者，剩余肝脏面积≥30%，且Ⅰ期或Ⅱ期手术在预后仍存在争议。对于异时性肝转移，剩余肝脏面积≥50%，可根治性切除或新辅助治疗［18］。在肝转移的患者中有80%～90%无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治疗提供了契机。

4.2 化学药物治疗 接受化疗的结肠癌患者的预后主要受肿瘤的大小和位置影响。对于1期的结肠癌首选手术治疗，术后无需辅助化疗已达成共识。在NO.147实验［19］中接受FOLFOX方案的Ⅲ期结肠癌患者，LCC比RCC有更长的生存率（HR=0.82；P＜0.001）。在检测出大量错配基因的结肠癌患者中，接受FOLFOX方案化疗的RCC患者比LCC生存率更低（HR=1.26；P=0.0047），但在仅有少量错配基因的结肠癌患者却得出相反的结果，故认为FOLFOX化疗方案对左RCC生存率的影响可能与基因型有关。2016年的NCCN结肠癌指南中也把FOLFOX方案作为首选方案，但由于RCC的MSI-H比LCC出现比例高，左右结肠癌是否要不同处理？目前，单纯化疗对左RCC的生存预后是否有差异仍缺乏权威的报道。

4.3 分子靶向治疗 转移性结直肠癌被认为具有异质性，与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分子机制。分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的最后希望。研究表明对于Ⅳ期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率，降低病死率，原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越明显。Price等［20］发现Ⅳ期患者接受积极的治疗，其RCC患者的中位生存率时间为18.2个月，LCC有29.4个月。肿瘤位置是Ⅳ期结肠癌患者的独立影响因素［21］。

西妥昔单抗是一种最常见的表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。在CO.17临床试验在对转移性结直肠癌患者接受西妥昔单抗治疗的研究中发现，LCC患者其无进展生存期（PFS）及总生存时间（OS）均显著延长，但RCC并未有所改变［22］。2013年ASCO会议上公布的报告也显示LCC在应用西妥昔单抗时 PFS明显长于RCC。进一步研究表明KRAS状态及肿瘤位置对抗EGFR治疗疗效都会产生影响。在接受FOLFOX + 西妥昔单抗的辅助治疗的Ⅲ期结肠癌患者中，KRAS基因型并不影响RCC患者的无病生存时间、肿瘤进展时间（TTR）和无病进展时间（DFS），但却影响LCC的DFS，并且KRAS突变型12密码子（HR=1.96；P＜0.0001）与KRAS突变型13密码子（HR=1.59；P=0.051）均显著增加复发风险。王钰等［23］报道K-ras 基因野生型的RCC与LCC患者应用西妥昔单抗，其近期的疗效有显著的差异，LCC组的 PFS为7.7个月，RCC组PFS为5.0个月，其差异有统计学意义。Brule等［22］通过对野生型转移性结直肠癌的研究发现对于单纯的支持治疗，肿瘤位置对PFS（HR=1.07；P=0.67）和 OS（HR=0.96，P=0.78）并无明显影响。但接受西妥昔单抗治疗的患者，LCC比RCC有更好的生存率（P=0.002）。

抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗是另一种抗癌策略，主要抑制为肿瘤细胞提供营养物质及氧气的新生血管，最常用的是贝伐珠单抗。Teitar S等［24］通过对 CRYSTAL和FIRE-3 实验进行回顾性分析发现对于KRAS野生型的mCRC患者接受一线化疗+贝伐珠单抗治疗，LCC的患者有更好的预后，但RCC会从治疗中获益。Wong等［10］通过对636例转移性结直肠癌接受贝伐珠单抗治疗的患者进行Meta分析，发现所有患者均表现出更长的PFS（HR=0.46，P≤0.001），但右半结肠获益最大；总生存期上直肠最长，其次是左半结肠，最后是右半结肠（26.2个月vs.23.6月vs.18.2月，P=0.0004）。2016年ASCO大会上的80405研究通过比较一线化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗对转移性结直肠癌的疗效，结果显示两组患者的OS和PFS均无明显差异，鉴于两种研究的差异，故提出两种方案均可为mCRC的一线方案。但对80405数据进一步研究，结果显示肿瘤位于左半结肠的患者中位OS高于右半结肠（33.3个月vs.19.4个月）。对于LCC，西妥昔单抗比贝伐单抗有更长的OS（36个月 vs. 31.4个月）；对于RCC，贝伐珠单抗则拥OS更长（24.2个月 vs.16.7个月）。

此外还有备受关注的程序性死亡受体-1（PD-1/CD279）及其配体PD-L1（PD-L1）的抑制剂那武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）。在NCT02060188实验中在大多数患者中，Nivolumab和Nivolumab+ipilimumab方案耐受性良好，并在MSI-H表型mCRC患者中表现出可喜的临床活性和生存期。有研究［25］显示，LCC中PD-L1的表达率明显高于RCC（76.1% vs. 23.9%，P=0.017）。

5 预后

2016年的一项来自国外的荟萃分析显示：在LCC与RCC在OS的比较中，LCC明显高于RCC［26］。在Ⅰ、Ⅱ期患者预后类似，5年生存率比较差异无统计学意义，而上述研究中Ⅲ、Ⅳ期RCC 5年生存率分别为 67.0%和29.3%，低于LCC的 76.3%和 40.1%，提示两者预后差异主要体现在期别较晚的患者，这可能是与RCC的 CIMP及BRAF基因突变的发生率更高有关。在2016年ASCO上的SEER实验通过SEER数据库中对原始位置特征结合相关实验，发现在Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌患者中，右半原发性肿瘤患者表现出较差的生存期。

6 展望

综上所述，LCC、RCC由于上述存在的差异，完全可以看成是两种疾病。对于LCC而言，首选西妥昔单抗，但若为KRAS野生型患者，则有更好的预后。对于RCC，贝伐珠单抗可能具有更好的效果。总体上，临床医师在结肠癌的治疗中，需转变临床思维，充分考虑肿瘤位置的影响，结合基因检测，做到个体化，综合治疗。

［1］ 陈万青, 郑寿荣, 张思维. 2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤, 2016, 25(1): 1-8.

［2］ Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal location. Ann Intern Med, 1990, 113(10): 779-788.

［3］ Gervaz P, Bucher P, Morel P, et al. Two colonse two cancers: para-digm shift and clinical implication. J Surg Oncol, 2004, 88(4): 261-266.

［4］ Lee GH, Malietzis G, Askari A, et al. Is right-sided colon cancer dif-ferent to left-sided colorectal cancer?-a systematic review. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(3): 300-308.

［5］ 李昕雨, 屈怡帆, 李娟, 等. 不同发病部位结肠癌临床特征及预后分析, 解放军医学院学报, 2016, 6(11): 1142-1144.

［6］ Albuquerque C, Bakker ER, van Veelen W, et al. Colorectal cancers choosing sides. Biochim Biophys Acta, 2011, 1816(2): 219-231.

［7］ Lee GH, Malietzis G, Askari A, et al. Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer?-a systematic review. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(3): 300-308.

［8］ Weiss JM, Pfau PR, O'Connor ES, et al. Mortality by stage for right-versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiolo-gy, and end results-Medicare data. J Clin Oncol, 2011, 29(33): 4401-4409.

［9］ Hugen N, Van de Velde CJ, de Wilt JH, et al. Metastatic pattern in colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype. Ann Oncol, 2014, 25(3): 651-657.

［10］ Wong HL, Lee B, Field K, et al, Impact of Primary Tumor Site on Bevacizumab Efficacy in Metastatic Colorectal Cancer. Clin colorectal Cancer, 2016, 15(2): 9-15

［11］ Tong JH, Lung RW, Sin FM, et al. Characterization of rare transforming KRAS mutations in sporadic colorectal cancer. Cancer Biol Ther, 2014, 15(6): 768-776

［12］ Gonsalves WI, Mahoney MR, Sargent DJ, et al. Patient and tumor characteristics and BRAF and KRAS mutations in colon cancer, NCCTG/Alliance N0147. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(7): 1-8.

［13］ Shin US, Cho SS, Moon SM, et al. Is microsatellite instability really a good prognostic factor of colorectal cancer? Ann Coloproctol, 2014, 30(1): 28-34

［14］ Simons CC, Hughes LA, Smits KM, et al. A novel classification ofcolorectal tumors based on microsatellite instability, the CpG island methylator phenotype and chromosomal instability: implications for prognosis. Ann Oncol, 2013, 24(8): 2048-2056.

［15］ Juo YY, Johnston FM, Zhang DY, et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol, 2014, 25(12): 2314-2327.

［16］ Nosho K, Igarashi H, Nojima M, et al. Association of microRNA-31 with BRAF mutation, colorectal cancer survival and serrated pathway. Carcinogenesis, 2014, 35(4): 776-783

［17］ Omrane I, Kourda N, Stambouli N, et al. MicroRNAs 146a and 147b biomarkers for colorectal tumor's localization. Biomed Res Int, 2014, 2014: 1-9.

［18］ 蔡建强, 蔡三军, 秦新裕,等. 结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南. 中国实用外科杂志, 2016, 36(8): 858-869.

［19］ Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostic impact of deficient DNA mismatch repair in patients with stage III colon cancer from a randomized trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 2013, 31(29): 3664-3672

［20］ Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer, 2015, 121(6): 830-835

［21］ Suttie SA, Shaikh I, Mullen R, et al. Outcome of right- and left-sided colonic and rectal cancer following surgical resection. Colorectal Dis, 2011, 13(8): 884-889

［22］ Brule SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer(right-sided versus left-sided)as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO. 17. Eue J Cancer, 2015, 51(11): 1405-1414

［23］ 王钰. 不同原发肿瘤位置对于西妥昔单抗联合化疗治疗K-ras基因野生型的转移性结直肠癌患者的预后比较. 现代生物医学进展, 2016, 16(6): 1153-1155.

［24］ Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al, Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the Crystal and Fire-3 Trials. Jama Oncol, 2016, 21: 1781-1791.

［25］ Droeser RA, Hirt C, Viehl CT, et al. Clinical impact of programmed cell death ligand 1 expression in colorectal cancer. Eur J Cancer, 2013, 49(9): 2233-2242.

［26］ Masashi Y, Okabayashi. The Worse Prognosis of Right-Sided Compared with Left-Sided Colon Cancers: a Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Gastrointestinal Surgery, 2016, 20(3): 648-655.

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