甘露消毒丹治疗慢性乙型肝炎临床研究概况

2017-01-10江明洁贺劲松

中西医结合肝病杂志 2017年5期

关键词：抗病毒乙型肝炎肝功能

江明洁贺劲松

广州中医药大学第四临床医学院（附属深圳市中医院）（广东深圳，518000）

甘露消毒丹治疗慢性乙型肝炎临床研究概况

江明洁贺劲松△

广州中医药大学第四临床医学院（附属深圳市中医院）（广东深圳，518000）

甘露消毒丹，又名甘露消毒丸、普济解毒丹、普济解疫丹，为清代叶天士所创，最早记载于清·魏之琇《续名医类案》［1］，书中载到：“雍正癸丑，疫气流行，抚吴使者嘱叶天士制方救之。叶曰：时毒疠气，必应司天，癸丑湿土气化运行，后天太阳寒水，湿寒合德，挟中运之火，流行气交，阳光不治，疫气大行。故凡人之脾胃虚者，乃应其疠气，邪从口鼻皮毛而入。病从湿化者，发热目黄，胸满，丹疹泄泻，当察其舌色，或淡白，或舌心干焦者，湿邪犹在气分，甘露消毒丹治之”。方中有飞滑石十五两、黄芩十两、绵茵陈十一两、石菖蒲六两、木通、川贝母各五两、白蔻仁、藿香、薄荷、连翘、射干各四两等，其中滑石、茵陈蒿、黄芩三药为主药［2］。纵观全方，该方融合清热解毒、淡渗利湿之功并有芳香化浊之效，大凡湿温，时疫留连气分，湿热并重之证皆可用之。清热而不甚苦寒，化湿而不太香燥，宣发肃降，不偏不倚，药物轻清平淡，故王士雄称“此治湿温时疫之主方也”［3］。

1 甘露消毒丹的临床运用及现代研究

近年来，异病同治，甘露消毒丹临床上可用于肝炎、伤寒、病毒性心肌炎、流行性脑炎等各科疾病的抗病毒治疗。如郭维玲［4］等采用甘露消毒丹联合左旋氧氟沙星治疗伤寒35例，患者的退热时间、血培养转阴时间、住院时间均较对照组（单用左旋氧氟沙星）明显缩短。田慧［5］等在抗肠道病毒治疗手足口病的临床试验中，对照组患者采用常规西医对症治疗，实验组患者在对照组治疗基础上加用甘露消毒丹，治疗2个疗程（6d）后，结果显示：实验组与对照组总有效率（包括手足及躯干部皮疹消退，口腔疱疹或溃疡愈合，黏膜光滑，无发热、鼻塞、咳嗽，体温渐趋正常，其他症状得到改善）分别为96．3%和80．0%（P＜0．05）。朱会清［6］用甘露消毒丹加减治疗传染性单核细胞增多症38例（EB病毒抗体阳性），总有效率（各项化验指标均已恢复正常，且咽肿或淋巴结肿大消减）为97．4%，显示出较好的疗效。

甘露消毒丹为清热祛湿解毒之剂，现代药理研究发现其有抗病毒、抗炎、调节免疫功能及降脂、保肝利胆、调整胃肠道功能等作用。在抗病毒方面，该方可通过直接杀灭或抑制、延缓病毒复制，诱生干扰素，提高宿主机体免疫功能，从而达到抗病毒的目的［7］。

2 中医学对慢性乙型肝炎的认识

慢性乙型肝炎（CHB）是一种病程长、易反复、难治愈的常见病，据WHO报道［8］，全球约20亿人曾感染 HBV，其中慢性HBV感染者2．4亿［9］，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌［10］。全球肝硬化和肝细胞癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%，在我国则分别为60%和80%［11，12］。中医学中虽无“慢性乙型肝炎”的病名，但根据其证候特点，应归属于“黄疸”、“湿温”、“胁痛”等范畴［13］。临床多表现为神乏、嗜睡、腹胀腹泻、食欲不振、恶心欲呕、便溏、黄疸、肢困、苔腻等，病程长者则迁延难愈；病因病机主要责于湿热疫毒。临床上治疗慢性乙型肝炎的总体目标，是最大限度的恢复或改善肝功能、病毒学、组织学等指标，改善证候，阻断肝病向肝硬化及肝癌（鼓胀、积聚、癥瘕等）的进展与转变等，提高患者的生存质量、延长患者生存时间。

3 甘露消毒丹治疗慢性乙型肝炎的临床研究

查阅近年来的文献发现，甘露消毒丹广泛应用于慢性乙型肝炎（湿热瘟毒型）的治疗，在改善临床症状以及肝功能、病毒学指标上行之有效。现将此方治疗该病的临床研究文献分类整理如下：

3．1 甘露消毒丹单方加减治疗慢性乙型肝炎夏俊［14］等治疗60例CHB患者，对照组患者30例采用常规治疗联合拉米夫定（LAM），治疗组患者在对照组基础上合用甘露消毒丹，治疗3个月后，两组患者血清白蛋白（Alb）水平显著升高，血清总胆红素（TBil）、AST（天门冬氨酸氨基转移酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平均明显下降（P＜0．05），治疗组与对照组总有效率［15］（症状体征及肝功能改善情况）分别为96．7%和76．7%（P＜0．05），表明甘露消毒丹加减联合西药治疗CHB安全有效。农志新［16］选用甘露消毒丹为基础方进行加减治疗轻、中度CHB患者72例，治疗3个月，基本治愈（症状完全消失，肝脾肿大回缩或稳定不变，且无明显压痛，肝功能恢复正常，HBV DNA复制指标转阴）23例，有效（症状明显好转，但未完全消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛，肝功能恢复正常或下降至峰值1／2以下，HBV DNA复制指标不变或转阴）42例，无效（未达上述标准）7例，总有效率为90．28%，表明甘露消毒丹能显著改善CHB患者的临床症状，促进患者肝功能等生化指标的恢复，从而达到延缓病情发展的目的。黎辉嘉［17］等治疗60例CHB患者，其中对照组30例给予LAM治疗，观察组30例则用甘露消毒丹治疗，治疗4周后，两组患者肝功能指标（TBil、AST、ALT）均明显下降（P＜0．05），且观察组与对照组的临床治疗总有效率（临床症状明显消失或改善，肝功能好转，ALT、AST、TBil降低80%或50%）分别为 93．3%与 80%（P＜0．05）。李长秦［18］采用临床流行病学追踪随访的研究方法，分为已接受甘露消毒丹治疗1年的观察组40例和已接收LAM治疗1年的对照组25例，停药随访1年后发现，①加味甘露消毒丹能较持久地保持恢复症状体征，尤其是乏力、纳差、腹胀症状重现例数较少，均优于对照组（P＜0．05），说明加味甘露消毒丹持久改善CHB患者的症状体征有一定的优势；②甘露消毒丹能对肝功能ALT产生持久影响，且停药后ALT复发率较低，这考虑与甘露消毒丹持久抑制HBV DNA复制，减轻免疫反应及肝细胞损伤有一定关系；③甘露消毒丹对CHB抗病毒治疗远期疗效评价（以HBeAg和HBV DNA作为观察指标），结果示治疗组HBeAg、HBV DNA复发率分别为 16．67%、11．54%，对照组分别为 25%、11．11%（P＞0．05），治疗组综合抗病毒远期疗效总应答率为57．50%，对照组为 60．00%，（P＞0．05），说明对于 CHB患者，甘露消毒丹有一定持续抗病毒疗效。

3．2 甘露消毒丹联合其他药物治疗CHB

3．2．1 联用其他中药夏红梅［18］等治疗CHB患者80例，其中治疗组39例采用甘露消毒丹合二陈汤，对照组41例则使用促肝细胞生长素、甘利欣注射液、茵栀黄注射液以及新鲜血浆等综合治疗，治疗60天后治疗组总有效率（临床症状改善或消失，生化指标改善或恢复）89．74%优于对照组82．93%（P＜0．05）。李长秦［19］等采用柴胡甘露饮（即为小柴胡汤＋甘露消毒丹）治疗CHB患者193例，对照组102例使用LAM，6个月治疗结束后发现，虽然两组患者HBV DNA转阴率无明显差异，但两组患者ALT和AST指标自身治疗前后比较均有显著差异（P＜0．05），且治疗组患者肝功复常率明显高于对照组（P＜0．05），治疗组患者HBeAg的转阴率52%高于对照组23%（P＜0．05），同时发现治疗组患者不良反应少，停药后HBV DNA反跳现象低。

3．2．2 联合保肝抗炎药物杨晋东［21］治疗CHB患者62例，其中对照组31例使用水飞蓟宾葡钾铵片、甘草酸二铵片的单纯西药治疗，治疗组31例则在此基础上联用甘露消毒丹，一个月后发现治疗组总有效率（97．77%）均优于单纯西药组（87．10%），体现了甘露消毒丹治疗病毒性肝炎的较好疗效。王晓聪［22］治疗CHB患者60例（治疗组和观察组各30例），两组患者在予常规护肝降酶（甘利欣、还原型谷胱甘肽、水飞蓟宾）基础上，治疗组患者加用甘露消毒丹，4周后发现治疗组与对照组总有效率（临床疗效及肝功能改善情况）［15］分别为93%和60%（P＜0．05），表明采用甘露消毒丹加味可提高病毒性肝炎的临床疗效。叶伟东［23］治疗病毒性淤疸型肝炎82例（22例为CHB患者），对照组使用甘利欣针剂及熊去氧脱酸片剂，试验组患者在此基础上联合使用甘露消毒丹，治疗组与对照组总有效率（临床症状消失或减轻，肝功能检查复常或较治疗前异常值下降50%以上）分别为97．6%和75%，表明甘露消毒丹加减治疗病毒性淤胆型肝炎比单用西药者疗效好。刘敏［24］治疗CHB患者62例，对照组30例使用水飞蓟宾等护肝药物，治疗组32例则在对照组基础上联用甘露消毒丹，治疗4周后，治疗组显效率［15］（临床症状消失，肝功能复常）、有效率（临床症状明显减轻，肝功能检查较治疗前异常值下降50%以上）分别为90．6%和9．4%且明显优于对照组（46．7%和43．3%），差异具有统计学意义（P＜0．01）。

3．2．3 联合核苷类抗病毒药物马雪茹［25］治疗CHB肝硬化患者120例，在对症治疗的基础上，对照组60例则采用恩替卡韦（ETV）治疗，治疗组患者则使用ETV联合甘露消毒丹，一疗程（100d）后发现两组患者肝生化、肝纤维化等客观指标均得到改善，且治疗组优于对照组（P＜0．05），表明ETV联合甘露消毒丹在代偿期乙肝肝硬化治疗中的疗效较好，可使患者肝功能显著改善，抗肝纤维化疗效佳。彭琳［26］等治疗CHB肝硬化患者50例，对照组25例服用ETV，治疗组25例则联用甘露消毒丹，48周后发现两组患者治疗前后疗效判定（此包括症状体征、肝功能水平，肝纤维化指标，HBV DNA水平）总有效率分别为83．43%和72．48%（P＜0．05），但HBV DNA水平及转阴率比较均无显著性差异，显示两药合用治疗活动性乙型肝炎肝硬化，改善肝功能、提高抗肝纤维化、改善中医症候效果明显。吴巧灵［27］收治82例CHB患者，对照组41例服用LAM片，观察组41例则合用甘露消毒丹加减，结果示观察组患者在肝功能改善、症状体征总有效率明显高于对照组（P＜0．05），表明LAM联合甘露消毒丹加减治疗CHB患者效果显著。

4 讨论

甘露消毒丹的临床应用颇广，以辨证论治和整体观念为指导思想，经过历代医家对此方的不断研究与实践，使甘露消毒丹从临证祛湿之剂，异病同治，发展为可治疗内、外、妇、儿、五官等各科疾病之方。祖国医学运用本方治疗CHB（湿热疫毒型），能有效改善患者的症状体征，显著改善肝功能指标，具有调节免疫功能和确切的抗纤维化作用，且副作用少。

目前，甘露消毒丹临床研究主要集中在临床疗效总结方面，而抗病毒作用在CHB的临床疗效评估上不占优势，治疗前后具有统计学意义的病毒学指标较少。值得注意的是本方在抗病毒作用及机制方面的实验研究甚少，在已有的临床研究中，暂时还没能将抗病毒的临床研究与动物实验研究同步结合，尚不能全面阐释甘露消毒丹的抗病毒机理。

甘露消毒丹治疗CHB的临床研究设计中，尚存在以下问题：在中医辨证上，不同地域、人群、研究者就湿热瘟毒证型辨证及预后转归上，涉及研究者的中医素养及主观理解，造成来自研究者的观察性偏倚，难以达成统一，这对临床研究结果分析的显效率，有效率等方面构成影响与误差；此方的剂型选择上，甘露消毒丹虽名“丹”，实际上则为丸，但近年来研究中，部分选择汤剂的研究者在此方的加减药物及药量体会上见仁见智，这对此方应用的归纳与分析上存在误差，临床上可考虑统一剂型与规格，制备疗效较好的中成药或加减复方，寻找最优治疗疗程，减少临床方药加减、疗效评估带来的误差。

最后，整理文献过程中，暂未搜集到关于本方联合干扰素治疗CHB患者的临床研究。干扰素是目前进行抗病毒治疗的有效药物，研究者利用此方联合α－2b聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎28例［28］，取得较好疗效。由于干扰素使用过程中，可能带来的流感样综合征、内分泌失调、肾损害、脱发等反应，临床研究者可留意或采用干扰素结合此方提高CHB患者的疗效并缓解干扰素所带来的副作用，有望开拓中西医治疗CHB减少毒副作用的新方法。

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