大黄联合乌司他丁治疗脓毒症的临床研究※

2017-01-07黄伟陈肖

河北中医 2016年11期

关键词：乌司脓毒症心肌

黄伟陈肖

(江苏省无锡市第三人民医院重症医学科，江苏无锡 214041)

大黄联合乌司他丁治疗脓毒症的临床研究※

黄伟陈肖1

(江苏省无锡市第三人民医院重症医学科，江苏无锡 214041)

目的观察大黄联合乌司他丁治疗脓毒症的疗效。方法将66例脓毒症患者随机分为2组，对照组33例予乌司他丁治疗，治疗组33例在对照组基础上加中药治疗，7 d为1个疗程。比较2组治疗前后炎症指标[白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]、心功能指标[N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心排血量(CO)]、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)及住重症监护病房(ICU)时间、多脏器功能障碍综合征(MODS)发生率、生存率。结果 2组治疗后IL-6、TNF-α、APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均降低，CO均升高(P<0.05)；治疗组治疗后各项指标改善情况均优于对照组(P<0.05)。治疗组住ICU时间较对照组明显缩短，MODS发生率较低，生存率较高，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论大黄联合乌司他丁消炎效果良好，能明显改善患者心功能，减少MODS发生率，促进康复，值得应用。

大黄；脓毒症；中西医结合疗法

脓毒症是多种微生物和免疫原性物质引发的机体免疫应答反应，患者表现为自身免疫性损害，微循环障碍，组织细胞受损，出现全身炎症反应，进一步可发展为严重脓毒症、多脏器功能障碍综合征(MODS)、脓毒性休克等危急重症。脓毒症严重危害患者心脏，可致心肌损伤。大量研究证明，脓毒症患者多个器官出现功能障碍时可出现心肌抑制，进一步发展成心功能障碍，预后不良，生存质量较差[1]。2013-02—2015-01，我们采用中药大黄联合乌司他丁治疗脓毒症33例，并与单纯乌司他丁治疗33例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 ①全身情况：发热(>38.3 ℃)或低体温(<36 ℃)，心率增快(>90次/min)，呼吸增快(>30次/min)；②炎症指标：白细胞计数增多(>12.0×109/L)或白细胞计数减少(<4.0×109/L)或白细胞正常但不成熟细胞>10%；③血流动力学指标：低血压(收缩压<12.0 kPa，平均动脉压<9.3 kPa或成人收缩压下降>5.3 kPa)；④器官功能障碍参数：氧合指数<300，急性少尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)]，血肌酐增加≥44.2 μmol/L，凝血功能异常(国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>60 s)；⑤组织灌注参数:高乳酸血症(>3.0 mmol/L)，毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑[2]。

1.1.2 纳入标准 ①意识改变；明显水肿或液体正平衡>20 mL/kg，持续时间超过24 h，高血糖症(血糖>7.7 mmol/L)；②血浆C反应蛋白>正常

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(本文编辑：习沙)

值2个标准差，血浆降钙素原>正常值2个标准差；③混合静脉血氧饱和度>70%，心脏指数(CI)>3.5 L/(min·m2)；④肠麻痹：肠鸣音消失，血小板计数减少(<100.0×109/L)，高胆红素血症(总胆红素>70.0 mmol/L)。

1.1.3 排除标准糖尿病和其他疾病导致严重心、肝、肾功能不全患者；不可控制出血、心源性休克、肿瘤患者及近期免疫抑制剂使用史、对乌司他丁过敏的患者[3]。

1.2 一般资料全部66例均为我院重症监护病房(ICU)的脓毒症患者，随机分为2组。治疗组33例，男18例，女15例；年龄39～73岁，平均(53.2±12.5)岁；急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)25～44分，平均(33.7±9.2)分；化脓性胆管炎3例，急性重症胰腺炎8例，重症肺炎6例，肾盂肾炎1例，肝脓肿4例，肠梗阻3例，腹腔脓肿4例，其他3例。对照组33例，男16例，女17例；年龄38～70岁，平均(55.2±11.0)岁；APACHEⅡ评分25～44分，平均(35.7±6.1)分；化脓性胆管炎2例，急性重症胰腺炎7例，重症肺炎8例，肾盂肾炎1例，肝脓肿3例，肠梗阻4例，腹腔脓肿3例，其他4例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组所有患者均先接受常规治疗，治疗前患者禁食，行肠胃止痛、制酸、减压，有效维持水电解质酸碱平衡，给予吸氧；仔细检查患者重要脏器的功能，采取有效措施预防感染，给予所有患者营养支持[4]。注射用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134)10万U+0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，在2 h内滴完，每日2次，7 d为1个疗程。

1.3.2 治疗组在对照组基础上予中药大黄治疗。大黄粉30 g用冷水浸泡5 min后煮沸，取上清液200 mL，通过胃管将大黄汁液注入患者胃内，每日2次，每次100 mL，连续治疗7 d。7 d后若患者无腹胀感，每日大便排出次数超过3次，便可停用大黄。

1.4 观察指标 ①测定心功能指标[5]：分别在治疗前、治疗后5 d抽取5 mL静脉血，使用AcceessⅡ全自动微粒子化学发光免疫分析仪(美国BECKMAN公司)进行N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)测定；患者入院后均静脉置管运用脉搏指示连续心排血量监测技术测定心排血量(CO)。②测定炎症指标[6]：分别在治疗前及治疗后5 d通过酶联免疫吸附实验进行白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)测定，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。③记录急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)[7]。④记录患者住ICU时间，统计MODS发生率及生存率。

2 结果

2.1 2组治疗前后IL-6、TNF-α比较见表1。

表1 2组治疗前后IL-6、TNF-α比较

治疗组(n=33)治疗前治疗后对照组(n=33)治疗前治疗后IL-662.21±8.9525.48±8.44*△63.01±9.1455.30±9.13*TNF-α211.01±54.6382.20±21.00△202.67±56.72164.74±23.40*

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后IL-6、TNF-α均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗组治疗后IL-6、TNF-α均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患者住ICU时间、MODS发生率及生存率比较见表2。

表2 2组患者住ICU时间、MODS发生率及生存率比较

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，治疗组住ICU时间较对照组明显缩短，MODS发生率较低，生存率较高，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后APACHEⅡ评分及心功能比较见表3。

表3 2组治疗前后APACHEⅡ评分及心功能比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后APACHEⅡ、cTnI、NT-proBNP均下降，CO升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组各项指标改善情况均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

脓毒症是一种临床多发的急危重症，相关临床资料显示，全球范围内，每年发生严重感染者高达1 800万人，并以每年1.0%增长速度不断增加，超过急性心肌梗死增长速度，当患者心功能异常后，预后更差[8]。脓毒症的发病机制仍在研究中，细胞因子、细菌毒素等经各种途径引起心肌低灌注、心肌细胞凋亡、心肌能量代谢异常是脓毒症引发心肌受损的重要机制。目前已经有许多炎症介质研究，已经发现的炎症因子超过10种，其中IL-6、IL-1、TNF-α等与危重患者病情密切相关，TNF-α是引起炎症级联反应的始发因子，IL-6水平在疾病发展8 h时达到高峰，与TNF-α呈平行升高[9-10]。发生内毒素血症及感染时，患者心脏冠状动脉灌注并无明显变化，脓性心肌病主要引发因素并非心肌缺血，而是与心肌细胞感染后释放大量IL-1β、TNF-α等促炎因子，抑制并损害心肌功能有关。感染后，IL-1β、TNF-α对心肌细胞环磷酸腺苷信号转导通路有抑制作用，一氧化氮(NO)合成增加，进而增加了环磷酸鸟苷抑制Ca2+通道，对心肌功能进行抑制[11]。有研究者提出，烧伤和脓毒症情况下，患者心肌细胞能自产巨噬细胞游走抑制因子、IL-6、IL-1、TNF-α等，会对心肌功能造成损害[12]。本研究中，2组患者治疗前均存在TNF-α、IL-6水平过高现象。cTnI是人心肌特异肌蛋白I，对心肌损伤具有特异性和敏感性，其特异性较其他标志物更高，因此被广泛应用于评估心肌损伤。脓毒症患者的cTnI水平上升机制仍在研究中，有研究者认为，与IL-6、IL-1、TNF-α等心肌抑制物、全身微循环功能障碍、活性氧簇、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶导致心肌细胞坏死等因素增加心肌细胞膜渗透性、cTnI降解有关[13-14]。脓毒症患者出现心肌损伤后，短时间内心肌蛋白便能进入血液循环。脑钠肽(BNP)是由心肌细胞分泌的神经肽类激素，可用于诊断充血性心力衰竭、急性冠脉综合征，并进行风险分层，且能对心力衰竭程度进行客观反映。血浆中NT-proBNP水平能反映心力衰竭严重程度，NT-proBNP水平越高提示心力衰竭病情越重，心力衰竭增加心室容量负荷，心室肌NT-proBNP分泌量增加。脓毒症较重的患者心功能明显下降，其NT-proBNP特异性高，CO下降。

乌司他丁为人体内源性抑制炎症物质，是糖蛋白的一种，代谢后进入尿液。由肝脏分泌，有抑制广谱蛋白酶作用，能有效抑制多种蛋白水解酶(粒细胞弹性蛋白酶、胰蛋白酶等)活性，对酶降解具有促进作用，此外能良好调节炎症细胞因子的释放，稳定溶酶体膜，阻碍心肌抑制因子生成和溶酶体酶释放，具有氧自由基清除作用，降低血液黏度，改善微循环，减少缺血再灌注造成的损害，保护脓毒症患者肺、肾、肝等重要脏器，降低MODS风险[15]。

传统中医学并未提出“脓毒症”的概念，因其以发热为主要表现，故多将其归入“外感热病”范畴。“正气存内，邪不可干”(《素问·刺法论》)，“邪之所凑，其气必虚”(《素问·评热病论》)。脓毒症基本病机为正虚毒损，络脉瘀滞[16]。正气虚弱，邪毒入侵，正邪相争，入里化热，热毒炽盛，耗气伤阴；正气不足，毒邪内蕴，内陷营血，络脉气血营卫运行不畅，导致毒热、瘀血、痰浊内阻，瘀滞络脉，气机逆乱，进而令各脏器受邪而损伤，脏腑功能失调，引发本病。目前中医通过对脓毒症辨证规律的探讨，得出了关于脓毒症病机的几点共同认识：即脓毒症的病机主要有毒热内蕴、瘀血阻滞、正气不足和腑气不通等；主要治法有清热解毒法、通腑攻下法、活血化瘀法、扶正固本法、综合疗法及单味药物的研究。大黄是常用中药材，味苦，性寒，入胃、大肠、肝经，具有泻热毒、破积滞、行瘀血的功效。现代医学研究表明，大黄抗感染功效强，具有抗炎、调节免疫、抗病源微生物、解热作用[17]。使用大黄汤汁可改善微循环，降低脓毒症患者IL-6及TNF-α水平。

本研究结果表明，2组治疗后炎症细胞因子(IL-6、TNF-α)、APACHEⅡ评分及心功能指标(cTnI、NT-proBNP)水平均降低，CO水平明显上升(P<0.05)，且治疗组改善情况均优于对照组(P<0.05)；治疗组住ICU时间较对照组明显缩短，MODS发生率较低，生存率较高(P<0.05)。证明乌司他丁联合大黄抗炎效果更好。

综上所述，脓毒症患者炎性因子水平高、心肌受损、易发MODS，与单纯乌司他丁治疗相比，乌司他丁联合大黄增强了抗炎功效，对肾、肝、肺、心脏等重要器官起保护作用，降低MODS发生率，改善预后，提高生存率，值得临床推广应用。

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