王晓丹 徐雯莉 王晓平

Bickerstaff’s脑干脑炎4例并文献复习

王晓丹 徐雯莉 王晓平

目的 分析Bickerstaff脑干脑炎(BBE)的临床特点，以提高临床医生对其认识，提高诊治水平。方法 对瑞金北院神经内科收治的4例BBE患者的临床资料进行回顾性分析，并综合相关文献，总结其临床特点、发病机制、治疗方法及预后。结果 4例患者均为急性起病，发病前有上呼吸道感染者2例，疱疹病毒感染1例，鼻窦炎1例。临床主要表现为急性眼肌麻痹(眼内肌麻痹3例，眼外肌麻痹1例)，共济失调4例，意识障碍1例，腱反射亢进4例，病理征阳性2例，1例患者同时累及脑神经(面神经、前庭神经及听神经)。4例患者脑脊液检查及头颅MRI检查结果基本正常。2例行血清抗GQ1b抗体检查者均为阴性。4例患者使用糖皮质激素或联合免疫球蛋白治疗预后较好。结论 BBE的确诊主要依据临床表现、血清抗体、影像学及神经电生理作为辅助诊断，激素或激素联合免疫球蛋白治疗有效。

Bickerstaff 脑干脑炎；吉兰-巴雷综合征；Miller-Fisher综合征；临床特点；治疗

脑干脑炎(Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE)是指发生于脑干的炎性反应，其病因及发病机制目前尚不明确，可能与病毒感染或自身免疫反应导致的炎性脱髓鞘有关。其主要表现为急性眼肌麻痹、共济失调、进行性加重的意识内容混乱、意识水平下降，甚至导致嗜睡和昏迷[1]。自1951年Bickerstaff和Cloake首次报道了3例病例，并将此命名为“中脑及菱脑炎”，1957年报道了8例[2]，1978年以“Brain stem encephalitis(Bickerstaff’sencephalitis)”为题再次阐述了这一综合征，从此便将这一综合征命名为BBE。后续国内外均有相关病例报道。现对作者医院近2年来收治的4例BBE患者的临床资料进行总结，并复习近年来国内外相关文献。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2015-02—2016-07在作者医院神经内科住院治疗且病例资料完整的符合BBE诊断标准的BBE患者4例，其中男3例，女1例；年龄分别为28、38、44和52岁。BBE诊断标准[3]：临床表现为急性眼肌麻痹及共济失调，意识障碍，腱反射活跃或病理征阳性；并且排除病毒性脑炎、多发性硬化、Miller-Fisher综合征(MFS)及吉兰-巴雷综合征(GBS)等可引起相似临床表现的疾病。

1.2 方法 回顾性分析4例患者的发病诱因、临床表现、实验室检查、治疗及预后等临床资料。

2 结果

2.1 临床表现 4例患者均为急性起病，发病前有上呼吸道感染者2例，疱疹病毒感染1例，鼻窦炎1例。临床表现主要为急性眼肌麻痹(眼内肌麻痹3例，眼外肌麻痹1例)，共济失调4例，意识障碍1例，腱反射亢进4例，病理征阳性2例，1例患者同时累及脑神经(面神经、前庭神经及听神经)。各例患者临床表现及主要查体结果见表1。

2.2 实验室检查： 具体检查结果见表2。脑脊液(CSF)压力均正常，细胞数升高2例，蛋白增高1例，其余均正常，2例血清抗神经节甘酯(GQ1b)抗体阴性，另外2例由于条件有限未检测GQ1b抗体。

表1 各例BBE患者主要临床表现

注：BBE：脑干脑炎；CSF：脑脊液

表2 各例BBE患者实验室检查结果

注：BAEP：脑干听觉诱发电位；SEP：体感诱发电位；VEP:视觉诱发电位

3例患者行脑干诱发电位检查，其中2例结果显示异常；2例患者行神经传导速度检查，其中1例患者存在左侧面神经传导延迟；电测听结果显示2例患者双耳感音神经性耳聋；脑电图检查结果显示除1例患者表现为持续性三相波活动外，余未见异常。

2.3 治疗及预后 病例1 给予静脉滴注甲强龙(80 mg/d，×3 d)，后改为静脉滴注(40 mg/d，×3 d)，然后改用口服泼尼松(50 mg/d)治疗，出院后7 d减少1片(5 mg/片)，联用丙种球蛋白〔0.4 g/(kg.d)，×5 d〕。病例2给予静脉滴注甲强龙(500 mg/d，×5 d)，后改用口服泼尼松(60 mg/d)治疗，出院后7 d减少1片(5 mg/片)。病例3给予静脉滴注甲强龙(80 mg/d，×5 d)，后改为静脉滴注(40 mg/d，×7 d)，后改用口服泼尼松(40 mg/d)，出院后7 d减少1片(5 mg/片)。病例4给予静脉滴注甲强龙(500 mg/d，×5 d)，后改用口服泼尼松(60 mg/d)治疗，出院后7 d减少1片(5 mg/片)，联用丙种球蛋白〔0.4 g/(kg.d)×5 d〕。4例患者均治愈，门诊随访(50 d～20个月)无复发。

3 讨论

BBE是GBS的变异型，典型病例临床较为少见，BBE的病因及发病机制迄今尚未阐明。多数学者认为BBE的病因与病毒或细菌感染等有关，大多数患者有诸如流感、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、带状疱疹病毒、空肠弯曲菌、李斯特菌、支原体等前驱感染史。据已有文献报道，BBE的发病机制主要有两种观点：一是病毒或细菌感染学说[4]：病原体直接侵犯脑干，可见神经元被噬现象，胶质增生和瘢痕形成，严重者可见大片状脱髓鞘及轴索破坏等改变。二是免疫受损学说[5]：通过免疫介导产生抗体，抗体作用于脑干，产生以脑干白质为主的斑片状脱髓鞘软化灶，血管充血，血管周围淋巴细胞浸润，血管袖套形成，灰质神经胶质细胞受累较轻。

BBE的发病机制与GBS尤其与MFS有相似之处[6]。2012年Yuki[7]关于GBS的系统综述中详细描述了带有不同基因型的空肠弯曲杆菌可以表达不同的脂寡聚糖在其细胞表面，空肠弯曲菌感染可以诱导产生不同的抗体，抗体作用于神经系统不同的部位，表现出不同的临床表现。空肠弯曲菌基因遗传多态性决定最终产生何种抗体，GM1和GD1a在肢体运动神经的表达，可引发GBS；GQ1b在肢体运动神经、动眼神经、外展神经、面神经表达，可引发MFS及其他相关疾病(如BBE等)。空肠弯曲杆菌基因多态性决定患者神经病理亚型的具体机制见图1。

带有cst-Ⅱ(Thr51)基因的空肠弯曲杆菌可表达GM1或GD1a样脂寡聚糖在其细胞表面，被该空肠弯曲感染可诱导部分患者表达抗-GM1 或-GD1aIGg抗体；而带有cst-Ⅱ(Asn51)基因的空肠弯曲杆菌可表达GT1a或GD1c样脂寡聚糖在其细胞表面，被该空肠弯曲感染可诱导部分患者表达抗-GQ1bIGg抗体。自身抗体与动眼神经或肌梭表面的GQ1b结合，导致Miller-Fisher综合征或其相关疾病 图1 空肠弯曲杆菌基因多态性决定患者的神经病理亚型(该图引自文献[7]，并由本文作者取得原文作者授权)

亦有文献报道BBE与MFS具有相同的抗体(抗GQ1b抗体)，据此推测是否存在一类与抗GQ1b抗体相关的疾病，提出抗GQ1b抗体综合征的概念，期望将有着共同血清抗体、不同临床表现的GBS、MFS、BBE及其他相关疾病概括入此诊断名词[8-9]。Yuki[10]在关于MFS和BBE的系统综述中描述了抗GQ1b抗体的分布，并对MFS和BBE的发病机制不同点进一步阐明，具体机制见图2。

注：BBE：脑干脑炎；GQ1b抗原在动眼神经、滑车神经和展神经、肢体肌梭和脑干网状结构高表达。被带有GQ1b抗原的微生物感染后，在易感人群形成抗GQ1b抗体。抗原抗体复合物形成后在肌梭和脑神经表达导致Fisher综合征，在脑干表达导致BBE。当不同程度损害中枢神经系统或周围神经系统将导致一系列疾病谱系。 图2 Fisher-Bickerstaff综合征机制(该图引自文献[10]，由作者获得原作者授权)

但并非所有类似临床表现的患者均表现为抗GQ1b抗体阳性，亦有抗GQ1b抗体阴性、抗GM1抗体阳性的病例报道[11]。本组4例患者中2例行抗神经节苷脂全套抗体检测结果显示GQ1b和GM1均为阴性，但临床表现符合BBE的诊断标准，考虑该两例患者并非由空肠弯曲菌感染所致，可能与疱疹病毒和其他细菌感染有关。因此抗体检测不能作为临床诊断的唯一标准，而临床特点是最为重要的诊断依据。

BBE虽然非常少见，但临床表现较为特异。以儿童及青壮年多见，多为急性或亚急性起病，起病前绝大多数患者有感染病史。国外关于BBE的报道主要以对称性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍、反射亢进为临床特点。存在前驱感染史患者占92%，有意识障碍者占74%，双侧面瘫占45%，病理征阳性占40%，瞳孔异常及延髓性麻痹占34%，血清抗GQ1b抗体阳性率为66%，MRI脑干信号异常占30%，以复视为首发症状者占52%，步态异常者占35%[3]。本文中4例患者均有前驱感染史，1例症状较重出现意识障碍，1例患者合并脑神经(面神经、前庭神经及听神经)损伤，2例腱反射亢进，2例病理征阳性，3例患者瞳孔扩大，4例均有共济失调。2例患者检测GQ1b抗体阴性，4例头颅MRI及CSF检查结果基本正常。4例病人临床表现基本符合文献报道，血清GQ1b抗体阴性，考虑患者为病毒或其他细菌感染所致，尚需收集更多患者的病例资料进行临床观察。

目前BBE的诊断尚无金标准，多以临床表现为主要诊断依据，排除所有相关疾病后做出排他性诊断。主要需要鉴别的疾病包括脑干卒中、韦尼克脑病、重症肌无力、食物中毒、MFS及GBS等，其中与MFS及GBS的鉴别较为困难[12]，三者鉴别点主要在累及部位及临床表现上。BBE主要累及中脑、脑桥、延髓及基底节区，临床以急性或亚急性起病，对称性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍(嗜睡、昏迷)、反射亢进，病理征阳性、瞳孔异常多见。MFS主要累及周围神经，脑神经脱髓鞘，部分患者可有脑干受累，临床以急性或亚急性起病，对称性眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失，瞳孔异常少见。GBS主要累及周围神经及脑神经神经根脱髓鞘，临床以急性或亚急性起病，进行性四肢远端无力，伴有末梢型感觉障碍，腱反射减弱或消失，可累及脑神经，可合并自主神经功能障碍。

王志丽等[13]关于MFS及BBE的临床及预后对比研究显示，2例MFS患者头颅MRI存在脑干和小脑部位异常高信号，8例MFS患者表现为巴宾斯基征阳性，进一步表明MFS 亦可累及中枢神经系统。本组患者中1例患者既有多脑神经损害，亦有前庭神经元和锥体束受累。这些研究结果与图2所示一致，进一步证明两者可同时累及中枢及周围神经系统[14]。

BBE为罕见病，目前关于BBE的治疗尚无前瞻、随机对照的治疗性研究结果，其治疗的经验主要来自GBS及MFS。(1)激素治疗：应用广泛，但目前仍有争议。国内外有许多资料显示无论是口服或静脉使用激素均不能改善患者病情进展，亦不能缩短患者的病程[15]。但因国情所限，部分患者经济困难，难以支付丙种球蛋白的高额治疗费用，故而激素仍为患者治疗的首选[16]。(2)免疫球蛋白疗法(IVIG)：大剂量短疗程静脉滴注治疗已证实有效，应尽早实施。(3)血浆置换疗法(PE)：该方法开始于20世纪70年代，其疗效已得到广泛认可，可以缩短患者疗程和减轻疾病程度，常见副作用为血液传播疾病[17]。(4)免疫抑制剂：对于激素效果差的患者，有学者主张用环磷酰胺治疗，但其细胞毒性大，一般不作为首选药。2013年一项针对中国MFS患者的临床研究结果显示，免疫调节治疗似乎并未明显改善MFS的病程及预后[18]。(5)其他疗法：包括高压氧、针灸、吸氧、双相正压通气(BIPAP)呼吸机或气管插管机械辅助通气及支持对症治疗。

尽管BBE通常为单相病程，预后较好。但如不能早期诊断及治疗，患者可出现意识障碍甚至昏迷。偶有文献报道复发病例，非常罕见，复发的间歇期差异较大[19]。

综上所述，BBE是因病毒、细菌、支原体等直接感染或继发性自身免疫功能紊乱所致中枢神经系统脱髓鞘性改变。BBE是GBS的变异型，因累及神经系统的部位不同，故而临床表现与MFS不同。BBE多表现为急性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍、腱反射活跃或病理征阳性，部分患者可累及周围神经。确诊主要依据临床表现，血清抗体，影像学及神经电生理作为辅助诊断。文献报道大部分患者血清抗GQ1b抗体阳性，但抗GQ1b抗体阴性不能排除诊断。激素或激素联合免疫球蛋白治疗预后较好。

[1]Wada Y, Yanagihara C, Nishimura Y, et al. Delirium in two patients with Bickerstaff’s brainstem encephalitis[J]. J Neurol Sci,2008,269(1-2):184-186.

[2]Bickerstaff ER.Brain-stem encephalitis: further observationgs on a grave syndrome with benign prognosis[J].Br Med J,1957,1(5032):1384-1387.

[3]Odaka M, YukiN.Bickerstaff’s brainstem encephalitis:clinical features of 62 cases and a subgroup associated with Guillain-barre syndrome[J].Brain,2003,126(10):2279-2290.

[4]Reynauda L, Graf M, BorgiaG,et al. A rare case of brainstem encephalitis by Listerria monocytogenes with isolated mesencephalic localization[J].Diagn Microbiol Infec Dis, 2007,58(1):121-123.

[5]Chu K, Kang DW,Lee JJ, et al. Atypical brainstem encephalitis caused by herpes simplex virus 2[J].Arch Neurol, 2002, 59(3):460-463.

[6]Shahrizaila N, Yuki N.Guillain-Barré syndrome, Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis: Understanding the pathogenesis[J].Neurology Asia, 2010,15(3):203-209.

[7]Yuki N.Guillain-Barré syndrome and anti-ganglioside antibodies: a clinician-scientist’s journey[J]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2012，88(7):299-326.

[8]Shahrizaila N，Yuki N．Bickerstaff brainstem encephalitis and Fisher syndrome：anti GQlb antibody syndrome[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(5)：576-583．

[9]王志丽，杨利，谭利明. Miller Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎：抗GQl b抗体综合征?[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2014，21(2):130-133.

[10]Yuki N. Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis (Fisher-Bickerstaff syndrome) [J]. J Neuroimmunol,2009,215(1-2):1-9.

[11]Han C, Wang Y,SunXY,et al. Bickerstaff’s brainstem encephalitis, Miller Fisher syndrome and Guillain-Barré syndrome overlap in an asthma patient with negative anti-ganglioside antibodies[J]. BMC Res Notes, 2012, 5:295.

[12]Mori M, Kuwabara S,Hattori T,et al.Clinical features and prognosis of Miller Fisher syndrome[J].Neurology, 2001,56:1104-1106.

[13]王志丽，谭利明，杨利. Bickerstaff脑干脑炎和Miller Fisher 综合征临床及预后的对比研究[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2015，22(2)：77-81.

[14]Odaka M，Yuki N，Yamada M，et al．Bickerstaff’s brainstem encephalitis：clinical features of 62 cases and a subgroup associated with Guillain-Barre syndrome[J]．Brain，2003,126(10)：2279-2290.

[15]Hughes RAC, Swan AV, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev, 2010, 17(2):CD001446.

[16]Roos RP, Soliven B, Goldenberg F, et al. An elderly patient with Bickerstaff brainstem encephalitis and transient episodes of brainstem dysfunction[J]. Arch Neurol, 2008, 65(6):821-824.

[17]Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA, et al. Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: a systematic review[J]. Brain, 2007, 130(9):2245-2257.

[18]Bai HX，Wang ZL，Yang L，et al．The effectiveness of immunomodulating treatment on Miller Fisher syndrome：a retrospective analysis of 65 Chinese patients[J]. J Peripher Nerv Syst，2013,18(2):195-196.

[19]Ishii J, Yuki N, Kohara N, et al. Recurrent Guillain-Barré syndrome, Miller Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis[J].J Neurol Sci,2016,364(15):59-64.

(本文编辑：时秋宽)

Bickerstaff brainstemencephalitis: clinical features of 4 cases and review of the literature

WANGXiaodan#,XUWenli#,WANGXiaoping*.

*DepartmentofNeurology,TongrenHospitalShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200050,China

#These authors contributed equally to this work

Corresponding author: WANG Xiaoping,Email:wangxp@ustc.edu

Objective To investigate the clinical features of Bickerstaff brainstem encephalitis(BBE) for improving thedisease awareness and levels of diagnosis and treatment.Methods The clinical data of 4 patients were collected and analyzed respectively with BBE diagnostic criteria in the department of neurology of Ruijin Hospital North.The relevantliterature was reviewed to summarize the clinical features, pathogenesis, treatment and prognosis of the disease. Results All the 4 patients were acute onset, and before the onset of BBE, two cases had upper respiratory infection, one case had herpes virus infection and one case had sinusitis.The main clinical manifestations were as follows: Acute ophthalmoplegia(intraocularn=3, extraocularn=1), ataxia(n=4), disturbance of consciousness(n=1), deep tendon reflexes hyperreflexia (n=4), positive Babinski’s sign(n=2), One patient also involved the cranial nerves (facial nerve, vestibular nerve, auditory nerve).All the 4 patients had generally normal results of cerebrospinal fluid examination and cranial magnetic resonance imaging (MRI).The prognosis in patients who accepted intravenous immunoglobulin (IVIG), plasma exchange (PE) and immunosuppressive treatments was better.However, serum anti-ganglioside antibodies(anti-GQ1b) were negative in 2 of them detected. Conclusions BBE generally has a good prognosis based on early diagnosis and proper treatment. Clinical manifestations, serum antibody, MRI as well as nerve electrophysiological examination facilitate the diagnosis. IVIG with or without PE areeffective therapies.

Bickerstaff brainstem encephalitis; Guillain Barre syndrome; Miller-Fisher syndrome; clinical characteristics；treatment

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.003

201800 上海交通大学医学院附属瑞金医院北院神经内科(王晓丹#)；201800 上海交通大学医学院附属瑞金医院北院(徐雯莉#)；200050 上海交通大学医学院附属同仁医院神经内科(王晓平)

#这些作者对本文具有同等贡献

王晓平，Email：:wangxp@ustc.edu

R744.5

A

1006-2963(2016)06-0393-05

2016-7-10)