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(北京大学医学部生理学和病理生理学部，北京 100191)

·专家笔谈·

生理学和病理生理学研究的热点问题分析

唐朝枢，齐永芬

(北京大学医学部生理学和病理生理学部，北京 100191)

生理学； 病理生理学； 研究热点； 问题分析

1 中外生理学发展现状

1.1传统生理学的贡献人体生理学主要研究机体的功能和调节。1628年英国生理学家威廉·哈维(William Harvey)的《心与血的运动》出版，标志着生理学成为一门独立的学科，已经有4百年历史了。该书的主要贡献在于：与人体解剖学共为现代医学发展的基石或支柱；生理学是各个学科的母学科，她衍生了交叉学科和子学科(如病理生理学、药理学等)，推动了微观生物学的发展。

1.2微观生物学对生理学发展的冲击微观生物学的迅猛发展对传统生理学带来严峻的挑战和巨大的冲击。主要表现在：①传统生理学面临着被现代生物学“边缘化”的危险；②〈还原论〉取代〈系统论〉的思维模式阻碍了生理学的发展。下面从全球发表的SCI检索看生理学被边缘化(见表1)；生理学发表SCI数在各学科中的排序(占全学科%)(见表2)。

2011年～2015年以心脏或血管主题检索的文章248616篇，其中生理学9,560篇(3.85%)，中国生理学856篇，占国际生理的8.95%，国际上排名第二位，说明中国生理学科发展迅速发展，对国际生理学科做出重要贡献。

表1上世纪90年代至今生理学SCI论文数在各自然科学学科中的排序

1991～20002001～20052006～20102011～2015国际44(1.25)51(1.03)60(0.89)79(0.70)中国101(0.19)102(0.27)90(0.39)95(0.42)

注：()内为生理学SCI论文数占自然科学总数百分比

表2中国生理学SCI论文数在国际的排序

1991～20002001～20052006～20102011～201532(0.34)15(1.5)8(4.44)2(8.95)

注：()内为占国际生理学论文的百分比

1.3微观生物学的迅猛发展给传统生理学发展带了来新的机遇生理学仍然是现代医学发展基石，具有推动医学发展的巨大潜力。现代临床医学对疾病的认识仍建立在人体解剖学和人体生理学基础上(导致机体稳态失衡的功能和结构变化)。真正意义上的“分子医学时代”遥不可及。应当发展生理学新概念及其对医学、尤其是转化医学的促进作用。“转化医学”内含精准医学，自1996年《柳叶刀》杂志正式提出“转化医学”这一新名称以后，其内涵经历了不断外延和演变，转化医学也可以称“过程医学”实际是基础医学和临床医学的桥梁。

2 从心血管生理学研究的热点变迁看生理学的进步对现代医学的推动作用

20世纪60～70年代概念：心血管作为循环系统执行血液运输功能。以血流运输为热点开拓了循环学说，随着出现了血管活性药物、交感阻断剂、血运重建(融栓、介入、搭桥)这些成果。70～80年代，对心血管系统又有进一步认识，其研究热点转向心血管对靶器官(灌流)保护为热点，这样开拓了缺血/再灌注损伤和细胞保护概念，推进了细胞保护剂、抗自由基剂、钙拮抗剂、缺血预处理等医学方法的发展。到了80～90年代，对心血管系统又有新一层的认识，发现心血管系统的内分泌功能，认为心血管不仅仅是一个动力和运输器官，还是体内的内分泌器官，起着内分泌、旁分泌和自分泌作用。在此基础上发展了心血管疾病内膜起源学说、外膜起源学说、炎症学说以及血管重塑的概念。产生了血管转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。21世纪以来又拓展了心血管疾病是机体代谢稳态失衡的局部组织表现概念。在研究方面开展了关于代谢综合征，胰岛素抵抗，糖、脂(脂肪、磷脂、固醇)、蛋白、核酸、水盐、维生素、钙磷等心血管发病的代谢过程研究。

3 机体稳态调节的新体系——代谢源性生物活性小分子系统

传统概念将机体稳态调节分为3大系统：神经系统—通过递质、调质进行反射弧调节；内分泌系统：激素通过内分泌方式进行体液调节免疫系统：体液和组织免疫，免疫细胞因子(Autoregulation:是调节方式不是系统)。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学通过定性和定量分析研究进展，发现了大量的具有生物活性的小分子代谢产物代谢分子系统，这实际是维持机体稳态的第四大调节系统。

代谢源性生物活性小分子是机体代谢过程中产生的参与代谢的分子进入体液,具有信号样生物学效应参与生理调节。其代谢紊乱具有病理生理学意义。由代谢过程产生，既参与代谢过程，又行使信号分子作用。目前研究物质代谢的生物活性分子系统如下：

3.1蛋白质水解成活性多肽和活性氨基酸单氨基酸代谢产物分子家系如蛋氨酸产生的同型半胱氨酸不但具有重要的生理意义，而且具有重要的病理意义。

3.2磷脂代谢磷脂代谢产生的磷脂介质分子(AAs，PGs，LTs，EET，LPA，LPC)如花生四烯酸代谢产生代谢产物的作用各不相同。

3.3核酸代谢分子血循环中的DNA,mtDNA,microRNA,lncRNA的小分子肽。既往发现miRNA在细胞内发挥作用。细胞外广泛存在RNase酶，迅速降解miRNA。2008年Lawrie在血清中发现miRNA。实验证明miRNA广泛而稳定地存在于细胞外液，包括血清、血浆和组织间液中。正常人血循环中约含300 多种miRNAs，是细胞内基因转录和表达的调节分子，也是细胞之间信息传递的信号分子。这为miRNA功能研究又揭示了新的一页，开辟了一个新的领域。 目前，循环miRNAs 的研究热点主要体现在：(1)循环miRNAs的表达谱；(2)主动(Ceramide-dependent)和被动分泌；(3) 与Microparticles、Exosomes、Microvesicles 、Agonaute2-和HDL结合，以与受体结合、膜融合和内吞等进入受体细胞的机制和在受体细胞内转运及作用方式等；(4)特别是循环miRNAs作为肿瘤、心血管疾病、糖尿病、退行病变等各种疾病的Biomarkers，开始试用于临床疾病的预测、早期诊断、预后及肿瘤转移的判断等。(5)治疗意义的miRNAs。

3.4气体信号分子内源性代谢生产的气体信号分子具有参与机体功能调节的生理学效应，病理条件下，也有影响机体稳态的病理生理学意义(如图1)。如精氨酸代谢产物一氧化氮(NO)，血红素(Heme)经血线素氧合酶(HO)代谢生成的产物一氧化碳(CO),蛋氨酸代谢产物硫化氢(H2S)都已经证明为信号分子。2008年，人们从心血管系统出发,论证了内源性SO2是第4种气体信号分子。这些气体信号分子的作用此处不再赘述，其他信号分子如笑气(Nitrous oxide，N2O)，氢气等是否在机体信号分子中起重要作用也值得深入探讨。

另外，值得关注的还有脂肪代谢分子(结合(酯)和自由脂肪酸)；机体‘体外代谢器官’—肠道菌丛(元基因组)代谢分子；多糖代谢分子以及其它物质代谢分子等。

总之，这些代谢性小分子的共同特征表现为：种类繁多、分子量小(小于10kDa)、结构简单、组织分布广泛、生物效应多样、合成与代谢迅速、免疫原性低、调节普遍、生物活性高既有体液因子效应，又有细胞内效应代谢过程中多分子(家系)呈网络调节。利用“组学”和系统生物学新技术寻找新分子，发现老分子的新功能，从代谢动态平衡建立代谢同源信号分子间的相互作用网络具有重要意义。

图1 气体信号分子代谢的生理和病理学意义

4 整合生理学(integrative physiology)——关注机体器官间的对话(cross-talk)

整合生理学研究的‘切入点’—network？机体任何组织器官对机体稳态的维持和调节都有贡献。各器官的功能结构都受到作为整体的机体稳态调控。任一生理功能均由多组织器官共同完成；任一组织器官均执行多功能。以心血管为例有：心肾综合征( cardiorenal syndrome，CRS);神经源性应激性心肌病；另外还有心—脑、心—肺、心—肝等器官间‘对话’是不同外环境引起组织器官间相互调控作用和不同内环境引起组织器官之间相互调控作用的重构机制的信息传递的物质(分子)基础和传递方式。

5 肠道呼吸道菌丛视为机体的新器官(“体外器官”)

元基因组是指与人类共生的全部微生物的基因总和;成人体内共有1014个，约为人类体细胞的10倍,其微生物群落间、微生物与宿主间存在物质,能量和信息交换，微生物群落及其基因组为宿主提供了互补的遗传、消化、免疫和代谢功能，人体和相关微生物共同组成所谓“超生物”。消化道菌丛作为机体的“体外器官”，通过影响食物代谢和影响消化道，进而影响机体代谢和机体的稳态(‘营养器官’)。此外，消化道菌丛犹如庞大化工厂，产生大量的生物活性代谢分子，可进入血循环发挥“激素样”效应(‘代谢器官’)，参与机体稳态调节。其生理功能和病理生理意义还需进一步研究。

6 运动在健康中的作用与意义

运动对机体产生的生理和病理学影响逐步得到人们的关注。从国际上看，在运动、锻炼、体育方面发表的文章2011年～2015年共发表12,942篇，其中生理学(WOS分类)6,124篇(占47.32%)，几乎占到一半。但中国生理137篇(国际第15位,占国际生理2.24%)。关于运动与健康的研究热点包括运动对机体能量代谢和物质代谢的调节，对各器官组织功能的影响(骨—肌运动器官与机体其他器官间的‘对话’)和精神—心理活动的影响，以及对生长发育和衰老等生命过程的影响和个体化的运动健康方案等。

7 生理功能研究的新技术和复杂疾病模型是生理学科发展的短板

转化医学、个体化医学或精准医学是目前人们关注的热点，但自上世纪60年代电生理技术重大突破后，半个世纪没有重大进展。理想的疾病模型匮乏是当前转化医学研究的瓶颈问题。故建立和研究理想的病理模型亦是当今基础医学发展的重点之一。

(该稿件由中南医学科学杂志编辑部主任秦旭平教授根据唐朝枢教授在2016年南岳心血管论坛上的演讲整理而成)

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.06.001

2016-10-20；

2016-11-06

唐朝枢 教授

专家简介： 唐朝枢，教授，博士生导师，长期从事心血管生理及病理机制方面的科研和教学工作。研究方向：心血管受体与信号转导。曾任国家九七三项目(心脑血管疾病发病和防治基础研究)首席科学家，长期从事心血管生理及病理机制方面的科研和教学工作。任《生理科学进展》主编，兼任《生理学报》、《北京大学学报(医学版)》，《中国动脉硬化杂志》，《中华老年多器官功能障碍杂志》和《国际病理科学和临床杂志》副主编，《中华医学杂志》、《中华心血管病杂志》和《中国医学科学院学报》等杂志编委。参编、主编《病理生理学》教科书及《休克学》、《老年心脏病学》和《动脉粥样硬化性心血管病.基础与临床》等专著多部。至今已发表SCI收录论文200多篇。曾获国家科技进步二等奖(1998年)，部委一等奖(1991、1997、2003和2005年)、二、三等奖等多项奖项。

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秦旭平)