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(1.南华大学公共卫生学院，湖南 衡阳 421001；2.北京中医药大学基础医学院循证医学中心；3.中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所)

·基础医学·

复方苦参注射液联合放化疗治疗鼻咽癌疗效及安全性的Meta分析

杨青廷1，熊文婧2，旷满华1，李国峰1，刘也1，周平坤3，让蔚清1*

(1.南华大学公共卫生学院，湖南 衡阳 421001；2.北京中医药大学基础医学院循证医学中心；3.中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所)

目的系统评价复方苦参注射液辅助放化疗治疗鼻咽癌的有效性和安全性，为临床治疗提供循证参考。方法计算机检索The Cochrane Library、Medline、EMbase、CBM、CNKI、VIP、万方数据库，收集复方苦参注射液联合放化疗(试验组)对照单纯放化疗(对照组)治疗鼻咽癌的随机对照试验(RCTs)，提取资料并评价质量后，采用RevMan 5.3统计软件对完全缓解率、Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎发生率、Ⅲ～Ⅳ级放射性皮炎发生率、Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少发生率进行Meta分析。结果共纳入7项RCT，合计328例患者。Meta分析结果显示，观察组患者治疗完全缓解率[OR=2.00，95%CI(1.27，3.13)，P<0.05]、Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎发生率[OR=0.35，95%CI(0.24，0.51)，P<0.05]、Ⅲ～Ⅳ级放射性皮炎发生率[OR=0.39，95%CI(0.25，0.60)，P<0.05]、Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少发生率[OR=0.41，95%CI(0.28，0.58)，P<0.05]显著优于对照组，两组比较差异均有统计学意义。结论复方苦参注射液辅助放化疗治疗鼻咽癌疗效与安全性均更好。受纳入研究方法学的局限性，该结论有待更多高质量、大样本、长期随访的RCTs进一步验证。

复方苦参注射液； 鼻咽癌； meta分析； 系统评价； 随机对照试验

鼻咽癌是起源于鼻咽部上皮组织的头颈部恶性肿瘤，其发病有明显的地域及种族差异，全世界经过标准化后的发病率估计低于1/10万人年[1-3]。但是，在东南亚、北非、中国南方及地中海一些地方，发病率较高[4-7]，是西方国家的10～30倍左右[8-10]。由于鼻咽癌特殊的解剖部位，目前，放疗和化疗是重要的治疗手段。然而，放化疗会损伤鼻咽周围及颈部的重要器官及组织，产生许多不良反应，降低了患者的生存质量，甚至中断治疗。中医历史悠久，其对提高肿瘤治疗效果、减少放化疗副作用等方面有一定的作用[11-12]。有Meta分析表明，复方苦参注射液对胃癌、非小细胞肺癌、食管癌、乳腺癌等的治疗有一定作用，并且可减少放化疗毒副作用，提高生存质量[13-16]。目前，复方苦参注射液联合放化疗治疗鼻咽癌的临床研究报道虽然比较多，但是，大多缺乏符合统计学要求样本量的严格的临床研究结果，以单个试验中心开展的小样本量的临床观察报道居多，其疗效尚有争议。因此，本研究收集所有关于复方苦参注射液联合放化疗干预鼻咽癌的RCTs，采用系统评价方法，评价复方苦参注射液联合放化疗对鼻咽癌患者预后及不良反应的影响，以期为临床实践提供决策参考。

1 材料与方法

1.1资料来源及检索方法计算机检索The Cochrane Library、Medline、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data数据库，搜集复方苦参注射液联合放化疗(试验组)对比单纯放化疗(对照组)治疗鼻咽癌的RCTs，检索时限均为从建库至2015年8月，语言为中文和英文，出版社不加限制。中文检索词包括：复方苦参注射液、复方苦参注射剂、岩舒注射液、鼻咽癌、鼻咽肿瘤；英文检索词包括：Compound kushen injection、Compound radix sophorae flavescentis injection、 Compound matrine Injection、Composite kushen injection、Composite radix sophora flavescentis injection、Matrine compound injection、Nasopharyngeal carcinoma、Nasopharyngeal cancer、NPC、Nasopharyngeal。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 设计类型为RCTs，无论是否采用分配隐藏或盲法。不限研究地域，仅限于英文和中文全文文献；研究对象为鼻咽癌病例均经组织学或细胞学或病理学证实，年龄、性别及病理分期均不限；干预措施：观察组采用复方苦参注射液联合放化疗；对照组采用单纯放化疗；结局指标： ①肿瘤疗效：依据WHO 实体瘤疗效评定标准进行判定[17]，包括完全缓解率；②不良反应：按照美国肿瘤放射治疗协会急性放射损伤分级标准[17]对治疗期间出现的口腔黏膜炎、放射性皮炎、白细胞减少，毒副反应进行分级,分为0～Ⅳ级，指标为各种毒副作用的Ⅲ～Ⅳ级发生率。

1.2.2 排除标准 ①肿瘤复发、合并口腔肿瘤、消化道溃疡、糖尿病及其它原因致骨髓造血功能异常等病变者；②合并多器官严重疾病；精神病或不愿配合者；③怀孕或哺乳期妇女；④正在接受其他可能导致口腔炎,皮肤反应及骨髓抑制的药物或治疗方法者；⑤存在研究设计缺陷；⑥数据不全、统计方法错误且无法修正的文献；⑦综述性文献及重复报告的文献；⑧会议论文；⑨非法期刊来源的文献。

1.3文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价由2名工作者独立对根据关键词所检索的文献进行资料提取，如双方有分歧经讨论不能解决者，由第三方定夺。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：文献基本信息(作者，发表年限)、病例组和对照组的样本量、鼻咽癌的诊断方式、纳入研究对象的基本特征、结局测量的指标。纳入研究的偏倚风险采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0 对RCTs 的偏倚风险评估工具进行评价[18]。

1.4统计分析根据Meta分析的要求对文献相关数据整理后，采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 软件进行统计分析。由于是分类资料，采用比值比(Odds ratio,OR)及其95%置信区间(95%Confidence interval,95%CI)为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准设为α=0.1)，并结合I2定量判断异质性的大小，I2的取值范围定义在0%～100%之间，I2值越大则异质性越大，Higgins JPT等把异质性分为低、中、高3个程度，分别用I2值的25%、50%、75%表示[19]，在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50%，其异质性就可以接受[19]。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。采用漏斗图检测其发表偏倚。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果初检出相关文献共75篇。剔除重复发表的文献，有27篇。经阅读文题和摘要，初步纳入9篇文献。再通过阅读全文，按纳入和排除标准进行进一步筛选，最终纳入中文文献7 篇，英文文献0 篇，共计 7个RCTs[20-26]。见图1。

图1 PRISMA文献检索流程图

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价严格按照以上的纳入排除标准，最终纳入文献7篇[20-26]，所纳入的研究均为中文文献，累计研究观察组328例，对照组327例。纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

表1纳入研究的基本特征

纳入研究例数(T/C)*纳入对象基本特征诊断方式干预措施(T/C)*复方苦参注射液给药方式结局指标**崔亚云2010[26]35/35观察组:男29例,女6例,中位年龄45岁影像学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射①②③④对照组:男27例,女8例,中位年龄46岁魏 瑞2011[24]30/30观察组:男21例,女9例病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射②③④对照组:男19例,女11例钟 妮2011[25]46/48共纳入:男66例,女28例病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射①②③观察组:中位年龄46岁对照组:中位年龄48岁谢岳云2012[23]45/42观察组:男30例,女15例,平均年龄46.5岁病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射①③④对照组:男28例,女14例,平均年龄4.2岁费新雄2012[22]60/60观察组:男37例,女23例,年龄51.5±11.1岁病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗雾化吸入①②③④对照组:男38例,女22例,年龄50.4±9.0岁宋海平2014[21]56/56观察组:男32例,女24例,中位年龄43岁病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射①②③④对照组:男31例,女25例,中位年龄42岁王鹏飞2015[20]56/56观察组:男32例,女24例,中位年龄43岁病理学复方苦参注射液联合放化疗/单纯放化疗静脉注射①②③④对照组:男31例,女25例,中位年龄42岁

*:T表示观察组，C表示对照组;**:①完全缓解率；②Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎发生率；③Ⅲ～Ⅳ级放射性皮炎发生率；④Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少发生率

表2纳入研究的方法学质量评价

纳入研究随机系列产生分配隐藏对研究者和受试者施盲研究结果盲法评价结果数据的完整性选择性报告研究结果其他偏倚来源崔亚云2010[26]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述魏 瑞2011[24]随机数字表法信封法未描述未描述完整完整未描述钟 妮2011[25]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述谢岳云2012[23]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述费新雄2012[22]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述宋海平2014[21]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述王鹏飞2015[20]随机数字表法未描述未描述未描述完整完整未描述

2.3 meta分析结果

2.3.1 完全缓解率 异质性检验：6个RCTs[20-23,25-26]报告了完全缓解率，包括595例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，复方苦参注射液联合放化疗组的完全缓解率明显高于单纯同步放化疗组，差异有统计学意义[OR=2.00，95%CI(1.27，3.13)，P<0.05](图2)。敏感性分析：绘制敏感性分析图确定异质性是否由某一研究造成，见图3，剔除崔亚云2010[26]和费新雄2012[22]这两篇文献后重新进行Meta分析，合并后效应值可信区间均有所改变，合并OR值(95%CI)=2.10(1.06，4.11)，异质性有显著的下降(χ2=1.10，P>0.05，I2=0.00%)，这两篇文献为本次研究的异质性的主要来源。发表偏倚检测：绘制漏斗图显示，图形基本对称，且所有的点都落在了可信区间范围内，提示不存在发表偏倚。Begg秩相关法和Egger线性回归法定量检测其发表偏倚，Begg秩相关法分析结果为：Z=0.75，P>0.05； Egger线性回归分析结果：t=1.17，P>0.05，两种检测方法同时提示不存在明显的发表偏倚。

图2 复方苦参注射液联合放化疗组的完全缓解率森林图

图3 复方苦参注射液联合放化疗对鼻咽癌患者疗效的敏感性分析图

2.3.2 Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎发生率 异质性检验：6个RCTs[20-22,24-26]报告了Ⅲ～Ⅳ口腔黏膜炎发生率，包括568例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，复方苦参注射液联合放化疗组的Ⅲ～Ⅳ口腔黏膜炎发生率明显低于单纯同步放化疗组，差异有统计学意义[OR=0.35，95%CI(0.24，0.51)，P<0.05](图4)。发表偏倚分析结果：绘制漏斗图显示，图形基本对称，且所有的点都落在了可信区间范围内，提示不存在发表偏倚。Begg秩相关法和Egger线性回归法定量检测其发表偏倚，Begg秩相关法分析结果为：Z=0，P>0.05； Egger线性回归分析结果：t=0.36，P>0.05，两种检测方法同时提示不存在明显的发表偏倚。

图4 Ⅲ～Ⅳ口腔黏膜炎发生率的森林图

2.3.3 Ⅲ～Ⅳ放射性皮炎发生率 异质性检验：7个RCTs[20-26]报告了Ⅲ～Ⅳ放射性皮炎发生率，包括655例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，复方苦参注射液联合放化疗组的Ⅲ～Ⅳ放射性皮炎发生率明显低于单纯同步放化疗组，差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI(0.25，0.60)，P<0.05](图5)。发表偏倚分析结果：绘制漏斗图显示，图形基本对称，且所有的点都落在了可信区间范围内，提示不存在发表偏倚。Begg秩相关法和Egger线性回归法定量检测其发表偏倚，Begg秩相关法分析结果为：Z=0.30，P>0.05； Egger线性回归分析结果：t=0.79，P>0.05，两种检测方法同时提示不存在明显的发表偏倚。

图5 Ⅲ～Ⅳ放射性皮炎发生率的森林图

2.3.4 Ⅲ～Ⅳ白细胞减少发生率 异质性检验： 6个RCTs[20-24,26]报告了Ⅲ～Ⅳ白细胞减少发生率，包括561例患者。固定效应模型Meta 分析结果显示，复方苦参注射液联合放化疗组的Ⅲ～Ⅳ白细胞减少发生率明显低于单纯同步放化疗组，差异有统计学意义[OR=0.41，95%CI(0.28，0.58)，P<0.05](图6)。发表偏倚分析结果：绘制漏斗图显示，图形基本对称，且所有的点都落在了可信区间范围内，提示不存在发表偏倚。Begg秩相关法和Egger线性回归法定量检测其发表偏倚，Begg秩相关法分析结果为：Z=-1.50，P>0.05； Egger线性回归分析结果：t=0.22，P>0.05，两种检测方法同时提示不存在明显的发表偏倚。

图6 Ⅲ～Ⅳ白细胞减少发生率的森林图

3 讨 论

本次研究针对复方苦参注射液联合放化疗治疗鼻咽癌进行全面的搜索，进行定量的质量评价，利用Meta分析这一统计方法分析，共纳入7篇相关文献，其结果提示，比起单纯的放化疗，联合复方苦参注射液对鼻咽癌有一定的疗效，对放化疗产生的副作用有一定的缓解作用。在完全缓解率的异质性中发现，崔亚云2010[26]和费新雄2012[22]这两篇文献是重要的异质性来源，仔细全文阅读文献崔亚云2010[26]发现，文献中，对鼻咽癌的诊断标准是通过影像学诊断来确定的，与其他文献通过病理学诊断不同，说明诊断方式可能是一个重要的异质性来源。仔细阅读文献费新雄2012[22]发现，在这篇文献中，复方苦参注射液的给药方式为氧气雾化吸入法，而在其余的研究中，复方苦参注射液的给药途径为静脉注射给药，说明复方苦参注射液的给药途径亦可能是重要的异质性来源。

本次研究也有一定的局限，一共纳入7篇RCTs，文献数量太少，经过质量评价，从总体来看，文献的质量不高，所纳入文献中，仅有一篇文献报告使用了信封法进行分配隐藏，所有的研究都未报告是否使用盲法，从而难以得出较高质量的证据，这可能与大部分的复方苦参注射液的给药方式有关，由于很多是静脉注射，施行盲法不容易实现。与放疗相关的更多结局指标，如血小板减少、血红蛋白下降、恶心呕吐、皮肤反应、放射性食管炎和吞食困难等限于大部分纳入研究均未报告，因此不能进行Meta 分析。基于本研究的发现，推荐今后的研究：①严格按照随机对照试验的方法设计、实施和报告，描述随机的产生方法，盲法的使用等情况;②给出中药注射剂联合放化疗治疗鼻咽癌患者的3年生存率、5年生存率、恶心呕吐、皮肤反应、放射性食管炎和吞食困难等结局指标;③尝试开展多中心的随机对照研究。

综上所述，复方苦参注射液联合放化疗为患者治疗鼻咽癌提供了一种选择，因其比起单纯的放化疗，联合复方苦参注射液对鼻咽癌有一定的疗效，对放化疗产生的副作用有一定的缓解作用，可以作为治疗鼻咽癌的一种安全、有效的方法。但由于本研究纳入文献数量及质量方面的局限，尚需在今后的研究中进行多中心、大样本的随机双盲对照试验，以得出更为可靠的结论指导临床。

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MetaAnalysisofEffectivenessandSafetyofCompoundKushenInjectionCombinedwithRadiationTreatmentandChemotherapyDrugsintheTreatmentofEsophagealCarcinoma

YANG Qingting,XIONG Wenjing,KUANG Manhua,et al

(SchoolofPublicHealth,UniversityofSouthChina,Hengyang,Hunan421001,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of Compound Kushen Injection combined with radiation treatment and chemotherapy drugs in the treatment of esophageal carcinoma and to provide evidence-based advice for clinical treatment by using Meta-Analysis.MethodsThe Cochrane Library(Issue 6,2015),Medline,EMbase,CBM,CNKI,VIP,WanFang Data were retrieved to collect the randomized controlled trials(RCT)that compared Compound Kushen Injection combined with radiation treatment and chemotherapy drugs(test group)with only radiation treatment and chemotherapy drugs(control group)for esophageal carcinoma.After the data extraction and quality assessment，Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.Results7 RCTs that included 328 patients were selected.Odds ratio(95% confidence interval [CI];P value) was 2.00(1.27，3.13；P<0.05)for remission rate，0.35(0.24，0.51；P<0.05)for grade Ⅲ～Ⅳ oral mucositis rate，0.39(0.25，0.60；P<0.05) for grade Ⅲ～Ⅳ radiation dermatitis rate，0.41(0.28，0.58；P<0.05)for grade Ⅲ～Ⅳ leukocyte reduction rate，the outcome showed significant differences.ConclusionsCompared with radiation treatment and chemotherapy drugs alone,compound Kushen Injection combined with radiation treatment and chemotherapy drugs might have better efficacy and safety for esophageal carcinoma.Due to the poor quality of included studies，it still needs more large-sample and high-quality RCTs with longer follow-up time to verify.

Compound Kushen Injection; Esophageal Carcinoma; Meta- Analysis; Systematic review; Randomized controlled trial

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.06.007

2016-02-27；

2015-04-20

国家863项目(2012AA063501)；疾病控制评价中心重点实验室建设经费(NHSYS04)；公共卫生与预防医学湖南省重点学科建设经费.

*通讯作者，E-mail:nhurwq@126.com.

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蒋湘莲)