仇鑫 周晓莉 丁薇 赵云峰



·病例报告·

原发性纤毛不动综合征一例

仇鑫1周晓莉2丁薇2赵云峰2

原发性纤毛不动综合征； 支气管扩张； 内脏异位

原发性纤毛不动综合征或原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia, PCD)又称不动纤毛综合征(immotile cilia syndrome, ICS)是一种由于纤毛结构缺陷引起的遗传性疾病，为常染色体隐性遗传或X染色体相关遗传，包括异常Kartagener综合征及其他单基因病。国外最新资料显示其发病率为1︰50 000～1︰10 000，国内无相关报道[1-3]。

PCD发病早，往往新生儿或婴儿早期即可发病。由于纤毛结构缺陷，不同部位均可有相应的临床表现，如咳嗽、咳脓痰、咯血、呼吸困难等肺部症状，鼻塞、鼻孔流脓等鼻息肉、鼻窦炎症状，复发性中耳炎鼓膜穿孔症状，不孕不育等。若胚胎纤毛结构异常可致内脏部分或完全转位。本院呼吸科于2013年11月收治1例PCD患者，现报道如下。

临床资料

患者，女性，27岁，因“反复咳嗽、咳痰20余年，加重伴发热3 d”入院。患者于入院前20余年出现反复咳嗽、咳痰、痰呈黄粘样，量多不易咳出，每年于秋冬季节或季节交替时好发，未予重视；患者曾经胸部CT检查提示“支气管扩张”。此次入院前3 d，患者受凉后出现发热，测体温高达38.0 ℃，无畏寒、寒战，伴有咳嗽、咳痰，痰多，为白粘痰，能咳出，夜间可平卧，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无少尿及双下肢浮肿等。遂来我院门诊就诊，2013-11-29 血常规：WBC 9.78×109/L，N81.5%。胸部CT示：左肺上叶前段，舌段及下叶内侧基底段支扩感染，右位心，见图1。给予头孢曲松抗感染，氨溴索化痰等对症治疗后好转，为进一步治疗，拟“支气管扩张合并感染”收入院。既往史：患者发现重症肌无力1.5年，在复旦大学附属华山医院行胸腺切除术，术后长期服用强的松，溴吡斯的明控制，自诉症状较前好转。患者已婚，未孕。患者父母身体健康，否认近亲结婚。

入院查体：T 38.0 ℃，BP 120/70mmHg，P 80次/min，R 20次/min，SaO2：98%(未吸氧)，神清，呼吸略促，唇无紫绀，颈静脉稍充盈，球结膜无水肿，桶状胸，肋间隙增宽，未见明显三凹征，两肺呼吸音粗，左肺可及少许湿罗音，心率80次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无明显压痛及反跳痛，双下肢无浮肿，无杵状指(趾)。

图1 胸部CT示：左肺上叶前段，舌段及下叶内侧基底段支扩感染，右位心

辅助检查：动脉血气分析：pH 7.40，PaO284.40 mmHg，PaCO237.10 mmHg，SaO296.70%。尿常规：未见异常，大便常规：未见异常；血沉：16 mm/1 h；痰涂片及痰培养：未查见病原体，抗酸杆菌未检出；生化及凝血功能均正常；肺炎支原体抗体1︰160；心电图：窦性心律，右位心；腹部B超：肝胆脾肾未见明显异常，胰腺显示不清；心超：镜像右位心，二尖瓣少量反流；肺功能测定：肺通气功能呈重度混合型障碍，小气道功能见显著阻塞性改变，支气管舒张试验阳性；副鼻窦CT：两侧上颌窦、筛窦及蝶窦黏膜增厚、炎症伴粘脓；两侧下鼻甲肥大，左侧明显，鼻中隔稍右偏移，见图2；气管镜检查：两侧各级支气管未见异常，见图3，管腔内见痰液分泌物，取气管局部黏膜送复旦大学医学院电镜中心检查；同时取左侧局部鼻黏膜送电镜检查。气管黏膜(图4A箭头)及鼻黏膜(图4B箭头)透射电镜活检(TEM)结果均显示：纤毛9+2结构可见，周围双微管动力臂dynin缺失，中央单微管部分失去一个，从而确诊为原发性纤毛不动综合征。给予患者头孢哌酮舒巴坦抗感染，止咳祛痰等治疗，患者体温2 d后降至正常，咳嗽、咳痰症状逐渐好转，10 d后患者出院。

图2 副鼻窦CT：两侧上颌窦、筛窦及蝶窦黏膜增厚、炎症伴粘脓；两侧下鼻甲肥大，左侧明显，鼻中隔稍右偏移；图3 气管镜检查：两侧各级支气管未见异常

图4 左侧局部鼻粘膜电镜检查; A:气管黏膜;B:鼻黏膜(EM×15 000)

讨 论

1933年Kartagener首次报道了4例具有全内脏转位、支气管扩张、副鼻窦炎症状的病例，故此当时将此类疾病命名为Kartagener综合征。之后大量研究证明这类患者呼吸道上皮细胞存在纤毛动力蛋白臂缺陷，故命名为ICS[4]。随着研究的深入，学者们发现尽管有的纤毛具有运动能力，但缺乏有效的清除作用，因此将该综合征命名为原发性ICS或PCD[5]。

该病的流行病学主要是国外数据，最新调研的人群发病率约为1/10 000～50 000。PCD的发病机制原来认为是常染色体隐性遗传为主，新的研究证明也可能是X连锁相关的双等位基因突变[1]。可同代或隔代遗传，其父母多有近亲婚姻史。有血缘关系的结婚人群中发病率高达20%～30%，同胞发生率达7%～9%[6]。目前，发现的可能致病的突变基因有32个[1,7]，其中，DNAH5和DNAI1是最常见的突变类型，分别占25%和15%。有2个基因位于X染色体上，30个位于不同常染色体上[8]。但尚有1/3的病例突变基因位置不明确。纤毛动力臂(分为内侧臂、外侧臂)若缺如或异常，或纤毛轮辐丝和双微管的内部结构异常，均可造成先天性纤毛功能障碍[9]。DNAH5是编码纤毛外侧动力臂的重要基因，该基因对实验鼠的精子从子宫到输卵管的运动同样关键。大多数PCD患者是不育的，患PCD的女性可生育，但由于输卵管纤毛功能改变而生育力下降[10]。本例患者否认父母近亲结婚，且已婚，未育。

人体的纤毛分为运动纤毛和不动纤毛两种，每根纤毛由躯体部、基底部和冠部组成，躯体部由细胞膜和细胞骨架蛋白结构构成。依据细胞骨架蛋白结构的排列形式又分为9+2和9+0两种，即由9对外周微管和1对中央微管组成的为9+2结构，没有中央微管的为9+0结构。因此，纤毛共分四类，9+2运动纤毛、9+2不动纤毛、9+0运动纤毛、9+0不动纤毛[1]。而致病的基因突变均发生于9+2运动纤毛[3]。超微结构下表现为9+2微管结构紊乱不清、9+2微管结构异常、动力蛋白臂缺失、复合纤毛、纤毛短小、纤毛数量稀少、无纤毛结构、纤毛外膜脱失等[11]。不同基因突变与超微结构及临床表现无统计学差异[12]。

PCD患者的主要表现可出现在存在纤毛的所有器官及系统，如呼吸系统(反复肺炎、支气管扩张、肺不张、对治疗无反应的非典型哮喘、新生儿呼吸窘迫综合征、鼻炎、鼻窦炎等)、泌尿生殖系统(男性不育、女性不孕、宫外孕、多囊肾等)、耳(分泌性中耳炎、双侧听力下降等)、眼(视网膜色素变性)等，以及偏侧性异常，包括全内脏反位(主要涉及肝脏、脾脏、胃、支气管、心脏)和内脏易位(常合并先天性心脏或心外畸形)[1,3,8]。因早期无特异性，常被误诊。有超过50%的患者有支气管扩张的表现，其严重程度与年龄和肺功能相关。超过95%的患者发病于15岁以前，在小于9岁的患者中支气管扩张的临床症状发生率不到10%，在成人则超过75%。25岁以前呼吸道症状发展较25岁以后发展快，故对于PCD患者应更加注重年轻患者的预防，减缓疾病进展[13-15]。本例患者存在右位心，鼻窦炎，支气管扩张，既往曾被诊断为支气管扩张。

目前诊断PCD的方法包括：透射电镜(transmission electron microscopy, TEM)、高速数字视频成像(high-speed digital video imaging, HVMA)、免疫荧光分析法(immunofluorescence microscopy, IF)、胸部高分辨率CT、肺功能测定、鼻呼出气一氧化氮(nasal nitric oxide, n NO)水平测定和基因诊断(genetic testing)[2,7]。对PCD患者纤毛形态及功能直接观察是目前临床诊断PCD的金标准，主要的检测方法有TEM、HVMA和IF，检测对象均为呼吸道纤毛上皮细胞，其余为辅助检查手段，需结合临床症状体征综合分析，但仍存在尚未解决的缺陷[16]，如检查结果的假阳性率及假阴性率问题，灵敏度的争议问题等。

目前认为PCD无根治方法，以对症治疗为主。主要表现为呼吸系统症状的患者预后取决于支气管扩张的严重程度。通过抗感染治疗和精心的护理可预防或延迟支气管扩张的进展。预防急性加重可以通过增强抵抗力来实现，在一定程度上可减少呼吸道感染。部分患者可能因反复肺部感染、肺动脉高压、肺源性心脏病、全身衰竭而死亡[17]。

总之，对临床诊断为支气管扩张症的患者应注意是否存在内脏转位及鼻窦炎，对于存在典型的慢性鼻炎/鼻窦炎、支气管扩张、内脏转位临床三联征的患者，诊断时需考虑此病，透射电镜、高速数字视频成像、免疫荧光分析法是诊断原发性纤毛不动综合征的金标准，目前无特效治疗方法，主要是抗感染及对症治疗。

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(本文编辑：黄红稷)

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上海市浦东新区卫生系统学科带头人培养 计划项目资助(PWRd2012-07)

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200135 上海，上海市浦东新区公利医院全科1200125 上海，上海市浦东新区浦南医院呼吸内科2

赵云峰，Email：yfzh71@126.com

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2016-06-21)