张升+蔡国响+蔡三军

摘 要 结直肠癌是最常见的肿瘤类型之一，而多学科综合治疗与精准医学治疗代表了未来肿瘤治疗策略的两大方向。本文就多学科综合治疗与精准医学治疗用于结直肠癌诊治的情况进行探讨。

关键词 结直肠癌 多学科综合治疗 精准医学

中图分类号：R735.3； R730.58 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）23-0018-03

Application of multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine in the diagnosis and treatment of colorectal cancer

ZHANG Sheng， CAI Guoxiang， CAI Sanjun*（Department of Colorectal Surgery， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical School， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. Multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine represent the two directions of future strategy for cancer treatment. This article focuses on the development of multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine in the diagnosis and treatment of colorectal cancer.

KEY WORDS colorectal cancer； multidisciplinary comprehensive therapy； precision medicine

根据2012年世界卫生组织癌症研究中心数据，全球每年新发结直肠癌140万例，仅次于乳腺癌和肺癌；因结直肠癌死亡人数69万例，列肿瘤死因的第4位[1]。在好发于男性的肿瘤中，结直肠癌的发生率居第3位；在好发于女性的肿瘤中，结直肠癌的发生率排第2位。在中国，根据全国肿瘤登记中心的统计，2015年我国新发结直肠癌37.6万例，因此癌死亡人数19.1万例，发生率及死亡率在肿瘤中均居第5位[2]。根据美国癌症联合委员会第7版TNM分期数据，目前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期结直肠癌患者的5年生存率分别为90.1%、72.6%、53.8%和10.4%[3]。因此，早期发现、早期治疗仍是提高结直肠癌患者生存率的主要途径。然而，结直肠癌患者在被确诊时有50% ～ 60%患者的肿瘤已发生转移，其中80% ～ 90%患者的转移为不可切除的肝转移[4-5]。所以，包括使用手术、放疗、化疗和生物治疗等手段在内的多学科综合治疗（multidisciplinary comprehensive therapy， MDT）的作用显得日益重要。随着精准医学治疗概念的提出[6]，尤其是对转移性结直肠癌患者，根据特异性的分子标志物或基因检测结果，有针对性地进行分子靶向治疗已成为研究热点之一。寻找可靠的分子标志物以期能对结直肠癌作出早期诊断及预后预测、探讨结直肠癌发生和发展的分子病理学机制等具有重要的临床意义，而人们已陆续发现一些mRNA、长链非编码RNA等小分子参与结直肠癌发生和发展过程的证据，部分非编码RNA还是结直肠癌患者生存的独立预后因素[7-10]。本文就MDT与精准医学治疗用于结直肠癌诊治的情况进行探讨。

1 MDT用于结直肠癌诊治的研究进展

随着人们对肿瘤特征的认识越来越深入，以往单纯依靠外科手术治疗实体瘤的观点已遭淘汰，取而代之的是在循证医学的基础上，联合外科、放疗、化疗、影像学、中医学等多科室专家共同商讨最佳治疗方案的协作模式，以使患者获益最大化。2015年中国卫生和计划生育委员会颁布了新版结直肠癌诊疗规范[11]，其中强调了MDT在结直肠癌规范化治疗中的作用。对非转移性结肠癌，完整结肠系膜切除术[12]联合辅助放、化疗是其Ⅲ期患者的标准治疗方案，辅助化疗则推荐选用FOLFOX方案（奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗）或XELOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨治疗）并于围术期6个月内完成[13-14]。对存在低分化、脉管神经侵犯、送检淋巴结<12枚、肠梗阻等高危因素的Ⅱ期结肠癌患者，也推荐术后进行标准辅助化疗[15-16]。当然，临床实践中也常观察到一些无高危因素的Ⅱ期结肠癌患者出现复发、转移而有高危因素的患者却未出现复发的情况[17]，提示肿瘤间可能存在某些不同的生物学特性，个体间的差异也会导致对化疗治疗的敏感性不同。因此，有学者建议，应在MDT模式上以循证医学为基础，根据每个肿瘤患者自身肿瘤的特定生物学行为或表型进行精确治疗。再如，一项研究发现高度微卫星不稳定性（high microsatellite instability， hMSI）在Ⅱ期结肠癌中的发生几率明显高于Ⅲ期结肠癌（分别为22%和12%，P<0.001）[18]，另有研究发现hMSI在Ⅳ期结肠癌中的发生几率仅为3.5%[19]，提示hMSI很可能是结肠癌患者的良好预后因素。进一步的研究还发现，hMSI是Ⅱ期结肠癌患者接受氟尿嘧啶单药治疗的不良预后因素[20]。这些发现提示，在临床上需要外科、化疗科和病理科等进行学科上的合作、交流，对术后标本的免疫组织化学检测应常规包括MLH1、MSH2等基因状态检测，并用来作为判断是否可给Ⅱ期结肠癌患者口服氟代嘧啶类药物单药治疗的依据。

虽然全直肠系膜切除术式的应用明显降低了直肠癌术后局部复发的几率，但如何进一步降低直肠癌术后局部复发几率以及如何处理局部复发仍是困扰肿瘤外科医生的难题，而术前新辅助治疗可在一定程度上解决这些问题，甚至有研究表明部分直肠癌患者经新辅助放、化疗治疗后能达到病理学上的完全缓解[21]。制定新辅助治疗方案往往需经MDT团队的讨论。但是，临床上也不能忽视新辅助治疗带来的相关负面影响，如部分患者没有达到缓解、甚至出现疾病进展以及新辅助治疗可能提高术后吻合口瘘等并发症风险[22]。因此，并非每个适合新辅助治疗的直肠癌患者都能从中获益，需要寻找新的标志物来进一步筛选更适宜新辅助治疗的患者。

结直肠癌肝转移一直都是影响患者生存预后的最主要问题之一。过去20年中，由于技术及观念的限制，临床上对肿瘤远处转移的处理措施较为消极，通常是使用姑息性化疗而很少会进行积极的外科干预。但近些年来，一些研究结果改变了人们对此问题的认识。有研究报告，结直肠癌术后肝转移切除术后患者的5年无瘤生存率高达20%[23]。一项荟萃分析显示，结直肠癌单发肝转移肝切除术后患者的5年总生存率高达71%[24-25]。因此，对结直肠癌伴同时性肝转移或结直肠癌术后肝转移患者，临床上通常需要肝外科、影像科等科室医生参与MDT的讨论，研究如何进行多学科协作以实现肝转移灶的根治性切除或如何使不可切除的肝转移灶转变为潜在可切除的肝转移灶。

2 精准医学治疗用于未来结直肠癌诊治的探讨

2015年1月，美国总统奥巴马提出了“精准医学”的概念，核心理念是根据每个疾病个体的基因信息制定有针对性的治疗方案，但明确含义目前尚未在世界范围内达成共识，而现有的科学技术水平也无法对每个疾病个体制定出“精而准”的治疗方案。实际上，过去临床指南中有关药物或治疗方案的有效性是建立在对大量患者进行的很多大型临床试验结果的统计学分析基础上的，适用对象是群体而非个体。因此，只有寻找到疾病个体的特异性分子标志物或基因组学上的特征，才能据此指导并实现个体化的精准医学治疗。近几年，肿瘤免疫治疗获得了突破性的发展，抗程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death receptor-1， PD-1）/程序性细胞死亡受体配体-1药物用于治疗黑素瘤和非小细胞肺癌等疗效显著，并已开始用于结直肠癌治疗的临床研究。一项Ⅰ期临床研究显示，对33例转移性结直肠癌患者给予抗PD-1抗体MDX-1106治疗，结果仅见1例有效，但随后的进一步研究发现治疗疗效与患者基因的错配修复状态有关[26-29]。在2015年美国临床肿瘤学学会年会上，美国约翰·霍普金斯医院报告的一项研究引起了人们的关注。该研究纳入41例基因错配修复状态为缺陷型的进展期结直肠癌患者，给予抗PD-1抗体nivolumab治疗，结果显示有效率高达60%。因此，基因错配修复状态可以用作为一种抗PD-1抗体治疗的疗效预测指标。不过，尽管这些研究显示抗PD-1抗体治疗基因错配修复状态为缺陷型的结直肠癌有较好的疗效，但尚有许多机制问题无法简单地用基因突变来解释，需进一步研究。除上述免疫治疗外，分子靶向药物治疗同样体现了精准医学治疗的理念。例如，西妥昔单抗治疗KRAS基因野生型的转移性结直肠癌患者的疗效明显优于治疗KRAS基因突变型的患者，进一步的研究甚至发现BRAF、PTEN等基因突变也会影响西妥昔单抗的治疗疗效[30-31]。

3 展望

MDT要求在循证医学的基础上综合各个学科的意见，为每个疾病个体制定最佳的治疗方案，从而最大限度地提高患者的治愈率、生存率和生活质量；精准医学治疗则要求将临床和基础医学研究结合起来，整合各种生物学检测指标，对每个疾病个体进行基因水平上的分型，从而制定个体化的治疗方案。尽管MDT和精准医学治疗的有机结合并不简单，但却必是未来肿瘤治疗的主流方向。

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