刘欣+郭伟剑

摘 要 结直肠癌在全球范围内都是威胁人们健康的重大疾病。内科治疗是进展期结直肠癌的最主要、也是最有效的治疗措施。近年来，转移性结直肠癌的内科治疗效果得到了很大提高。化疗及分子靶向药物治疗能显著改善转移性结直肠癌患者的二线治疗的预后，延长生存时间、提高生活质量。

关键词 转移性结直肠癌 二线治疗 化疗 靶向治疗

中图分类号：R735.3； R730.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）23-0007-05

The second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer

LIU Xin， GUO Weijian*

（Department of Medical Oncology， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical School， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is a major disease threatening our health in the world. Systemic therapy is the most important and effective therapy for patients with metastatic colorectal cancer. In recent years， great progress has been made in the systemic therapy of metastatic colorectal cancer. Chemotherapy and targeting therapy can significantly improve the prognosis and the quality of life and extent the survival time in the second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer.

KEY WORDS metastatic colorectal cancer； second-line treatment； chemotherapy； targeting therapy

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤类型之一。在我国，结直肠癌的发病率由20世纪70年代初的12/10万上升到目前的56/10万，增幅约为每年4.2%，远高于每年增幅2%的国际水平。手术切除是结直肠癌的有效治疗方法，但因结直肠癌的早期临床症状不明显，早期诊出率较低，近1/3的结直肠癌患者确诊时已有远处转移。对转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer， mCRC），最常用的治疗措施是全身化疗及分子靶向药物治疗。

mCRC的内科治疗效果已得到很大提高。治疗mCRC的主要化疗药物包括伊立替康（irinotecan）、奥沙利铂（oxaliplatin）和氟代嘧啶（fluoropyrimidine）类药物。氟代嘧啶类药物包括经静脉持续滴注用的氟尿嘧啶以及口服的卡培他滨（capecitabine）和替吉奥（tegafur， gimeracil and oteracil porassium）等。使用以这些药物为基础组成的化疗方案或再联合分子靶向药物治疗mCRC已成临床共识。接受过上述三类化疗药物治疗（与用药顺序无关）的mCRC患者的中位生存期达21个月，而再接受过联合分子靶向药物治疗的患者的中位生存期可进一步延长至近30个月。目前，对mCRC治疗有效并已在美国上市的分子靶向药物有5种，即贝伐珠单抗（bevacizumab）、西妥昔单抗（cetuximab）、帕尼单抗（panitumumab）、阿柏西普（aflibercept）和瑞戈非尼（regorafenib），其中前2种药物也已在我国上市，后3种药物亦完成了在我国的临床试验。在2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上，研究者又报告了1种新药雷莫芦单抗（ramucirumab）用于mCRC二线治疗的阳性结果。大多数经一线治疗的mCRC患者此后都会出现疾病进展，需进一步接受二线治疗。本文就mCRC二线治疗的研究进展作一综述。

1 二线化疗

Tournigand等[1]进行的“V308”研究表明，FOLFOX方案（奥沙利铂联合经静脉持续滴注氟尿嘧啶）和FOLFIRI方案（伊立替康联合经静脉持续滴注氟尿嘧啶）治疗mCRC时可互为一、二线化疗方案。在“V308”研究中，mCRC患者被随机分配至两组：A组患者使用FOLFIRI方案一线治疗，疾病进展后使用FOLFOX方案二线治疗；B组患者使用FOLFOX方案一线治疗，疾病进展后使用FOLFIRI方案二线治疗。结果发现，两组患者的中位总生存时间（median overall survival， mOS）分别为21.5和20.6个月（P=0.99）；一线治疗的中位无疾病进展生存时间（median progression-free survival， mPFS）分别为8.5和8.0个月（P=0.9）、缓解率分别为56%和54%（P=0.26），二线治疗的mPFS分别为4.2和2.5个月（P=0.003）、缓解率分别为15%和4%（P=0.05）。该研究显示，A、B两组患者的总生存时间相当，且FOLFOX方案和FOLFIRI方案用于mCRC患者一线治疗的疗效相当，但用于二线治疗时，FOLFOX方案治疗的缓解率和mPFS显著优于FOLFIRI方案。

鉴于“V308”研究中两组患者的mOS相当，美国国立综合癌症网络发表的结直肠癌治疗指南推荐，FOLFOX方案和FOLFIRI方案可互为mCRC的一、二线化疗方案，即使用FOLFOX方案一线治疗失败后可使用FOLFIRI方案二线治疗，反之亦然。不过，其中有个问题值得思考：一线治疗时已使用过氟尿嘧啶，二线治疗时还有必要继续联合氟尿嘧啶治疗吗？一项随机、对照研究[2]将经IFL方案（伊立替康联合经静脉推注氟尿嘧啶和亚叶酸钙）一线治疗失败的mCRC患者随机分为三组，分别使用氟尿嘧啶和亚叶酸钙、奥沙利铂单药和FOLFOX方案治疗，结果显示三组患者的缓解率分别为0、1.3%和9.9%，中位至疾病进展时间（median time to progression， mTTP）分别为2.7、1.6和4.6个月（均P<0.001）。这表明对经含氟尿嘧啶方案一线治疗失败的mCRC患者，使用奥沙利铂单药二线治疗的疗效非常有限，而再联合氟尿嘧啶治疗则可显著提高疗效，原因可能是奥沙利铂和氟尿嘧啶间存在着协同效应，因此二线治疗时奥沙利铂仍需与氟尿嘧啶联合使用。实际上，无论用于哪线治疗mCRC，奥沙利铂单药治疗的疗效都很有限、不被推荐，其必须与氟代嘧啶类药物联合使用。

伊立替康的情况与之不同，其单药或再联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FOLFIRI方案）二线治疗mCRC均已获推荐。对经氟尿嘧啶和亚叶酸钙一线治疗失败的mCRC患者，使用伊立替康单药治疗患者的1年生存率较使用经静脉输注氟尿嘧啶或最佳支持疗法治疗的患者均显著更高[3-4]。因此，伊立替康单药治疗也被批准用于mCRC的二线治疗。使用FOLFIRI方案二线治疗mCRC患者的缓解率为4% ～ 23%，mPFS为2.3 ～ 4.8个月，mOS为7.8 ～ 10.5个月[5-6]。那么，对mCRC患者，在经含氟尿嘧啶方案一线治疗失败后使用伊立替康二线治疗时是否还有必要再联合氟尿嘧啶治疗呢？“MRC FOCUS”研究[7]将初治mCRC患者随机分为三组：A组患者接受氟尿嘧啶单药治疗直至疾病进展，然后接受伊立替康单药二线治疗；B组患者接受氟尿嘧啶单药治疗直至疾病进展，然后接受FOLFOX方案或FOLFIRI方案二线治疗；C组患者接受一线化疗方案的治疗。结果显示，在二线治疗时，接受伊立替康单药和FOLFIRI方案治疗患者的缓解率分别为11.0%和16.0%（P=0.07）、mPFS分别为4.3和4.4个月（P=0.75），两组的疗效相当。该研究结果表明，对经含氟尿嘧啶方案一线治疗失败后的mCRC患者，二线治疗时使用伊立替康单药或FOLFIRI方案治疗均可。

2 二线分子靶向药物治疗

2.1 贝伐珠单抗

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）为重要的促新生血管形成因子，能通过与血管内皮细胞表面上的VEGF受体结合而激活其下游信号通路，进而促进血管内皮细胞增生、新生血管形成和肿瘤细胞转移。贝伐珠单抗为抗VEGF单克隆抗体，可竞争性地与VEGF结合而阻断VEGF- VEGF受体信号通路，进而抑制肿瘤新生血管的形成与肿瘤的生长，同时还有使肿瘤内血管正常化而降低肿瘤组织内压力、促进化疗药物进入肿瘤组织而提高肿瘤内药物浓度的作用。贝伐珠单抗单药治疗mCRC的疗效有限，且至今未发现肯定的疗效预测因子，但其能提高联合使用的化疗药物的疗效，且这种作用不受患者ras基因突变与否的影响及限制。

“E3200”研究[8]将经一线治疗失败的mCRC患者随机分为FOLFOX方案、贝伐珠单抗单药和FOLFOX方案联合贝伐珠单抗治疗三组，结果显示FOLFOX方案联合贝伐珠单抗组患者的缓解率、mPFS和mOS均较FOLFOX方案组显著更优（缓解率分别为22%和9%，mPFS分别为7.2和4.8个月，mOS分别为12.9和10.8个月），而贝伐珠单抗单药组患者的缓解率极低（仅3%）。该研究表明，贝伐珠单抗单药二线治疗mCRC的疗效很有限，但其可显著提高联合使用的二线化疗方案的疗效，产生增效作用。

一项大型的观察性队列研究（“BRiTE”研究）[9]发现，对经含贝伐珠单抗方案一线治疗后疾病进展的mCRC患者，二线治疗时继续使用含贝伐株单抗方案者的生存时间显著长于使用不含贝伐珠单抗方案者，提示二线治疗时继续使用贝伐珠单抗可使mCRC患者进一步获益。此后进行的一项前瞻性的随机、对照Ⅲ期临床试验（“ML18147”研究）[10]结果为贝伐珠单抗在mCRC患者中的跨线使用提供了进一步的依据。该研究将经标准一线化疗方案联合贝伐珠单抗治疗后疾病进展的mCRC患者随机分为标准二线化疗方案治疗组（对照组）和标准二线化疗方案联合贝伐珠单抗治疗组（研究组），主要研究终点为总生存时间。结果显示，与对照组相比，加用贝伐珠单抗治疗可使患者的mPFS延长1.6个月、mOS延长1.4个月，疾病控制率也提高（分别为54%和68%），但缓解率未明显提高（分别为4%和6%）。该研究表明，对mCRC患者，使用一线化疗方案联合贝伐珠单抗治疗失败后可继续使用二线化疗方案联合贝伐珠单抗治疗，二线治疗疗效的提高主要是通过使更多患者的疾病稳定而实现的。此外，在前述的“E3200”研究中，一线治疗时未曾使用过贝伐珠单抗的患者使用化疗方案联合贝伐珠单抗二线治疗，结果显示这些患者的缓解率、mPFS和mOS显著优于一线治疗时已使用过贝伐珠单抗的患者，且mPFS和mOS的改善幅度也大于“ML18147”研究中在一线治疗时已使用过贝伐珠单抗的患者。这些结果提示，与一线治疗时未使用过贝伐珠单抗而仅在二线治疗时使用贝伐珠单抗治疗的患者相比，一线治疗时曾使用过贝伐珠单抗且二线治疗时继续使用贝伐珠单抗治疗患者的获益可能减少，原因可能是其中部分一线治疗失败患者已对贝伐珠单抗产生了抗药性。

2.2 阿柏西普

阿柏西普是一种重组融合蛋白，由VEGF受体-1和VEGF受体-2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成，能通过与VEGF受体竞争性地结合VEGF而阻断细胞内的VEGF- VEGF受体信号通路，作用机制及抗肿瘤活性都与贝伐珠单抗类似。一项Ⅲ期临床试验（“VELOUR”研究）[11]显示，对经含奥沙利铂方案治疗失败的mCRC患者，使用阿柏西普联合FOLFIRI方案二线治疗可较单用FOLFIRI方案二线治疗延长患者的mOS近1.4个月，且此疗效与患者在一线治疗时是否使用过贝伐珠单抗无关。换言之，mCRC患者使用贝伐珠单抗联合化疗方案一线治疗失败后可使用贝伐珠单抗或阿柏西普联合二线化疗方案继续治疗。

2.3 雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种全人源化的抗VEGF受体的免疫球蛋白G1单克隆抗体，能与VEGF受体-2的胞外域结合，从而阻断细胞内的VEGF- VEGF受体信号通路，产生抗新生血管形成作用。雷莫芦单抗最早被用于胃癌的二线治疗，后用于mCRC的二线治疗也获得了阳性结果。一项Ⅲ期临床试验（“RAISE”研究）[12]入组了1 072例经贝伐珠单抗联合FOLFOX方案一线治疗后疾病进展的mCRC患者，并将他们随机分为雷莫芦单抗联合FOLFIRI方案治疗组和安慰剂联合FOLFIRI方案治疗组，结果显示与安慰剂组相比，雷莫芦单抗治疗组患者的mPFS（分别为4.5和5.7个月，P=0.000 5）和mOS（分别为11.7和13.3个月，P=0.02）都显著更长。该研究表明，mCRC患者在使用含贝伐珠单抗方案一线治疗失败后再使用含贝伐珠单抗或雷莫芦单抗方案二线治疗仍可获益，且使用含贝伐珠单抗或含雷莫芦单抗方案二线治疗的疗效相当。

2.4 西妥昔单抗

西妥昔单抗为抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）的免疫球蛋白G1单克隆抗体，能特异性地与表达于正常细胞和癌细胞表面上的EGFR结合，阻断各种配体与EGFR的结合，阻断细胞内的EGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。西妥昔单抗单药治疗ras野生型的mCRC有效，且可提高联合使用的化疗方案的疗效。

“Bond1”研究[13]入组了经含伊立替康方案治疗（包括二、三线治疗）失败的mCRC患者，他们被随机分为西妥昔单抗单药治疗组和西妥昔单抗联合伊立替康治疗组，结果显示与西妥昔单抗单药治疗组相比，西妥昔单抗联合伊立替康治疗组患者的缓解率显著更高（分别为10.8%和22.9%）、mTTP显著更长（分别为1.5和4.1个月），但在mOS（分别为6.9和8.6个月）上的差异没有统计学意义。该研究入组的是含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者，而他们使用西妥昔单抗联合伊立替康治疗的缓解率高于西妥昔单抗单药治疗组，说明西妥昔单抗有部分逆转结直肠癌对伊立替康的抗药性、使部分患者的肿瘤细胞恢复对伊立替康的敏感性的作用。“EPIC”研究[14]入组了经FOLFOX方案一线治疗失败的mCRC患者，他们被随机分为伊立替康单药治疗组和西妥昔单抗联合伊立替康治疗组，结果同样显示加用西妥昔单抗可使患者的缓解率显著提高、mPFS显著延长，但在mOS上的差异仍无统计学意义。

以上两项研究中患者的mOS未获显著延长可能与对照组患者出组后又交叉到治疗组或又接受了治疗组样方案的治疗有关。在这两项研究中，西妥昔单抗联合伊立替康治疗的疗效没有明显差别，提示对曾接受过含伊立替康方案或含奥沙利铂方案治疗失败的mCRC患者，二线治疗时都可使用西妥昔单抗联合伊立替康治疗。近年的研究还表明，使用西妥昔单抗治疗前应检测患者的全ras突变情况，除K-ras外的其他ras突变都对西妥昔单抗有抗药性。

2.5 帕尼单抗

帕尼单抗为全人源化的抗EGFR单克隆抗体，由于无鼠源性，其引起过敏反应的发生率低于西妥昔单抗，抗肿瘤活性则与西妥昔单抗相似。一项前瞻性的随机、对照Ⅲ期临床试验[15]比较了帕尼单抗联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案二线治疗mCRC患者的疗效，结果显示对K-ras野生型患者，加用帕尼单抗可显著提高缓解率（分别为35%和10%）、延长mPFS（分别为5.9和3.9个月，P=0.004）；对K-ras突变患者，加用帕尼单抗未能提高疗效。该研究表明，帕尼单抗二线治疗mCRC的疗效与西妥昔单抗相当。

3 二线治疗时分子靶向药物的选择

对ras野生型的mCRC患者，二线治疗时如何选用分子靶向药物呢？若患者在一线治疗时未使用过分子靶向药物，二线治疗时使用贝伐珠单抗联合XELOX方案（奥沙利铂联合卡培他滨）治疗的缓解率为22%，使用西妥昔单抗联合伊立替康治疗的缓解率为23%，疗效相当，均可选用。其中，如患者在一线治疗时使用的是FOLFIRI方案，二线治疗时可选用贝伐珠单抗联合XELOX方案或西妥昔单抗联合伊立替康，优先选用贝伐珠单抗联合XELOX方案，因用其治疗失败后还可选用西妥昔单抗联合伊立替康三线治疗；如患者在一线治疗时使用的是FOLFOX或XELOX方案，二线治疗时选用西妥昔单抗联合伊立替康。若患者在一线治疗时使用过贝伐珠单抗，二线治疗时可继续选用贝伐珠单抗（或阿柏西普、或雷莫芦单抗），也可选用西妥昔单抗联合伊立替康。至于具体选用方法，笔者认为应考虑一线治疗失败后患者疾病的进展情况，如肿瘤负荷大、进展快且存在肿瘤相关症状（尤其是已威胁生命时），宜选用西妥昔单抗联合伊立替康，因用其二线治疗的缓解率为23%，高于继续选用贝伐珠单抗联合化疗方案治疗的6%的缓解率；如肿瘤负荷不大、肿瘤相关症状不明显，则宜继续选用贝伐珠单抗联合化疗方案，而将西妥昔单抗联合伊立替康（或西妥昔单抗单药）留作以后的三线治疗用。若患者在一线治疗时使用过西妥昔单抗，二线治疗时仅可选用贝伐珠单抗等抗VEGF药物联合化疗方案。

4 结语

综上所述，mCRC的二线治疗选择很多，需根据患者的一线治疗结果、基因状态、肿瘤负荷、体力状况和经济情况等作出综合判断。

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