张洋

（中国人民解放军海军总医院，北京 100841)

非布司他治疗痛风伴高尿酸血症对炎症状态及血管内皮细胞功能的影响

张洋

（中国人民解放军海军总医院，北京 100841)

目的 探讨非布司他用于治疗痛风伴高尿酸血症对炎症状态及血管内皮细胞功能的影响。方法 选择2013年6月至2014年12月收治的痛风伴高尿酸血症患者60例，随机分为对照组与观察组，各30例。对照组患者给予别嘌呤醇300 mg口服治疗，每次100 mg，3次／日；观察组患者给予非布司他80 mg口服治疗，每次80 mg，1日／次，疗程均为24周。观察两组患者临床症状及体征，评估治疗效果，检测治疗前后两组患者血清白细胞介素1 （IL－1 ）、IL－6、肿瘤坏死因子－ （TNF－ ）、内皮素－1（ET－1）水平以及不良反应发生情况。结果 治疗后，两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组IL－1 及IL－6水平下降更显著（P＜0.05），但TNF－ 水平组间差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者ET－1水平均下降，且观察组比对照组下降更明显（P＜0.05）；治疗期间两组患者的不良反应均为一过性，发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症能有效降低患者的高尿酸状态，抑制炎症因子表达，改善血管内皮细胞功能，且不良反应较少，安全性较高。

非布司他；别嘌呤醇；痛风；高尿酸血症；炎症状态；内皮细胞功能

痛风是由单钠尿酸盐沉积导致的晶体相关性关节病，主要临床表现包括急性发作性关节炎、痛风石性慢性关节炎等，严重者可导致关节残疾和肾功能不全，对患者的生活质量造成很大影响[1]。高尿酸血症是血液中尿酸水平超出正常范围的一种机体状态，是痛风最重要的生化基础，但不足以导致发生痛风，只有当尿酸盐在机体组织中沉积造成损害时才出现痛风。体内尿酸盐沉积时常伴有白细胞的聚集，发生感染或有大量细胞死亡时，释放出尿酸盐沉淀形成结晶，作为内源性炎症刺激物引起关节炎性反应，出现关节红、肿、热、痛等临床表现[2]，因此控制血尿酸水平对于治疗痛风及高尿酸血症具有重要的临床意义。别嘌呤醇是次黄嘌呤类似物，可以抑制尿酸合成[3]，缓解痛风。别嘌呤醇抑制其他酶，导致部分患者服用后出现相应的不良反应。非布司他作为一种新型降尿酸药物[4]，目前可以肯定的是其对尿酸生成有抑制作用，但对患者炎症状态及血管内皮细胞功能影响的相关性报道较少。为此，笔者就医院收治的痛风伴高尿酸血症患者进行相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：痛风及高尿酸血症诊断标准参照2011年欧洲抗风湿联盟（EULAR）大会中修订的诊治指南[5]。

纳入标准：符合痛风诊断、分期标准；血清尿酸不低于480 μmol／L；患者自愿入组，并签署知情同意书，且能遵守研究方案。

病例选择与分组：选取 2013年 6月至 2014年12月收治的非急性发作期痛风伴高尿酸血症患者60例，随机分为对照组和观察组，各30例。对照组中，男19例，女11例；平均年龄（55.45±10.09）岁；平均体质量指数（BMI）为（24.98±2.58）kg／m2；尿酸水平（632.13±92.68）μmol／L；合并高血压8例，糖尿病5例，高脂血症4例。观察组中，男16例，女14例；平均年龄（54.39±9.11）岁；平均BMI（24.87±1.89）kg／m2；尿酸水平（630.23±90.67）μmol／L；合并高血压9例，糖尿病5例，高脂血症5例。两组患者的性别、年龄、BMI、平均尿酸水平、并发症及疾病分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予别嘌醇片（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020334，规格为每片100 mg）口服治疗，3次／日，每次100 mg；观察组患者给予非布司他片（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20130058，规格为每片40 mg）口服治疗，1次／日，每次80 mg；两组疗程均为24周。治疗期间，若出现痛风急性发作则给予秋水仙碱治疗。根据病情对合并症进行对症治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

治疗过程中按统一标准定期检测肝功能、肾功能、血脂、血糖、血常规、尿常规。采用生化试验方法检测肝功能、肾功能，血脂、血糖水平。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定患者血清肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素1β（IL－1β）、白细胞介素6（IL－6）及内皮素－1（ET－1）水平变化情况。比较两组患者实验室检查指标的变化，记录治疗期间不良反应发生情况。

疗效判定标准[6]：显效为临床症状明显好转，关节功能基本恢复正常，血尿酸明显下降，男＜350 μmol／L，女＜300 μmol／L，或血尿酸较治疗前下降大于35%，且痛风发病次数明显减少；有效为临床症状有所好转，关节功能有所改善，血尿酸水平男350～417 μmol／L，女300～357 μmol／L，或血尿酸较治疗前下降大于20%，且痛风发病次数有所减少；无效为临床症状无明显变化，血尿酸无下降或下降小于20%。以前两者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差（s）表示，采用 t检验；计数资料以百分比表示，采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

物理思想的建立与物理方法训练的重要途径是讲解物理习题。讲解习题要注意解题思路和解题方法的指导，有计划地逐步提高学生分析解决物理问题的能力。讲解习题时，要把重点放在物理过程的分析，并把物理过程图景化，让学生建立正确的物理模型，形成清晰的物理过程。

2 结果

2.1 临床疗效

两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝30]

2.2 炎症状态及血管内皮细胞功能

治疗前，两组患者的IL－1β，IL－6，TNF－α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者3项炎性因子指标均有改善，比治疗前均有下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者的 IL－1β，IL－6水平比对照组下降程度更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），TNF－α水平组间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者ET－1水平均下降，且观察组比对照组下降更明显，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.3 不良反应

对照组出现1例肝功能轻度异常，1例胃肠道反应，不良反应总发生率为6.67%（2／30）；观察组出现1例肝功能轻度异常，1例恶心症状，不良反应总发生率为6.67%（2／30）。均为一过性不良反应，未影响后续治疗，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

痛风发病与机体内嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少有关[7]。高尿酸的沉积对于患者的关节创伤是长期的，会导致患者关节炎的反复频繁发作；除了对关节的创伤，高尿酸的沉积还会造成尿酸盐肾病、尿路结石等发生；同时，痛风常伴有高脂血症、高血压，已被认为是心脑血管疾病的独立危险因素，须及早作出诊断与治疗[8]。

表2 两组患者治疗前后IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平比较(s，ng／L，n＝30)

表2 两组患者治疗前后IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平比较(s，ng／L，n＝30)

注：与本组治疗前相比， P＜0.05；与对照组治疗后相比，＃P＜0.05。

IL－1 IL－6 TNF－ ET－1组别对照组观察组治疗后30.31±7.16 27.37±6.19＃治疗前51.53±3.12 51.79±2.51治疗后49.36±2.16 46.23±2.11＃治疗前49.12±3.51 48.96±3.12治疗后38.13±1.16 33.15±2.06＃治疗前57.53±3.65 57.12±1.88治疗后41.22±1.06 39.37±0.98治疗前49.03±12.15 49.31±15.11

血管内皮细胞是血管内膜的一层细胞群，可减少血管通透性、调节血管平滑肌功能、抗血栓等。研究表明，高尿酸血症会引起血管内皮细胞的损伤并导致一系列炎性反应[9]。痛风患者尿酸盐结晶在关节中不断沉积，吞噬细胞、白细胞会对尿酸盐结晶进行吞噬，细胞溶酶体等细胞器会被不断破坏，进而释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等，导致血管内皮的损伤，释放炎症因子[10]。正常成人体内TNF－α含量较低，血管内皮细胞损伤时其浓度会明显变化[11]。IL－6是另一种与炎症高度相关的细胞因子，不仅是肝脏合成C反应蛋白的强诱导剂，同时浓度升高的IL－6又可促进巨噬细胞释放TNF－α等，形成恶性循环[12]。IL－1β在痛风患者尿酸钠晶体沉积组织的炎症作用中具有重要作用，IL－1β能诱导软骨细胞外基质的降解，且在关节炎疾病的软骨破坏中具有重要作用，所以痛风性关节炎滑膜成纤维细胞分泌的IL－1β，IL－6，TNF－α等多种细胞因子与巨噬细胞和软骨细胞相互作用。这一病理过程是在痛风性关节炎后期对软骨造成破坏的一个重要因素[13]。

非布司他是一种非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有强力迅速降低机体血尿酸浓度的作用[14]。生物利用度较高，食物及抗酸药不会明显影响药物吸收作用。与临床常用抑酸药别嘌醇不同的是，其结构为非嘌呤类似物，对嘌呤或嘧啶代谢过程中产生的酶类相对作用更小，可避免不良反应发生[15]。非布司他具有显著的降低尿酸水平的作用，而对机体的炎症状态与血管内皮细胞功能的影响关注较少。

在本研究中，观察组临床总有效率为83.33%，对照组为80.00%，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组IL－1β，IL－6，TNF－α水平较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组IL－1β和IL－6水平较对照组下降更显著（P＜0.05），但TNF－α水平组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且均为一过性，未影响治疗。治疗后，两组患者的ET－1水平均下降，且观察组下降更明显（P＜0.05）。

综上所述，非布司他治疗痛风伴高尿酸血症能有效降低患者的高尿酸状态，抑制炎症因子表达，改善血管内皮细胞功能，且临床不良反应较小，安全性较高。但本研究样本量较少，随访时间较短，仍需进一步研究。

[1]盛 峰.痛风的临床与基础研究[D].北京：北京协和医学院，2014.

[2]李 霞.痛风炎症对血管内皮细胞的影响及其影响学研究[D].青岛：青岛大学，2012.

[3]杨 婷，路 敏，周 颖，等.非布司他和别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2015，31（2）：122－126.

[4]刘玉艳，李阅东，唐建飞，等.抗痛风新药非布司他的临床研究进展[J].中国新药杂志，2014，10（23）:1 103－1 106.

[5]万 伟，赵东宝.2011年欧洲抗风湿联盟痛风和高尿酸血症最

新诊治指南[J].中华风湿病学杂志，2013，16（11）：781－782.

[6]蒋兰兰，金 星，沈 ，等.非布司他治疗痛风伴高尿酸

血症患者的有效性及安全性[J].实用医学杂志，2014，30(17): 2 827－2 830.

[7]张玉梅 .痛风发病机制的研究进展[J].医学综述，2012，18(15):2 441－2 444.

[8]杨雪林，马利锋.痛风与心血管疾病死亡率关联的系统评价[J].国外医学：医学地理分册，2013，34(4):267－270.

[9]吴 振.尿酸盐致血管内皮细胞损伤的机制探讨[D].青岛：青岛大学，2009.

[10]刘淑芬，曾学军.尿酸与血管内皮功能障碍的相关性[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2009，3（1）：52－55.

[11]张云香，王家富.血管内皮细胞损伤与肿瘤坏死因子 的因果效应[J].中国临床康复，2005，9(27):123－125.

[12]郭彩云 .痛风患者发生 NAFLD的危险因素及 TNF－ 、IL－6水平的变化[D].天津：天津医科大学，2014.

[13]袁艳平.痛风性关节炎患者血清白细胞介素 －1 、肿瘤坏死因子－ 、环氧化酶－2水平的动态变化研究[D].青岛：青岛大学，2014.

[14]张玉秋.治疗高尿酸血症致慢性痛风的新药非布司他[J].中国药物与临床，2011，12（11）：1 406－1 407.

[15]韩 莹，朱 翊，傅得兴.非布司他治疗高尿酸血症伴痛风的药理与临床评价[J].中国新药与临床杂志，2010，8（5）：635－638.

Effects of Febuxostat on Inflammatory Status and Vascular Endothelial Cell Function of Gout with Hyperuricemia

Zhang Yang
(Navy General Hospital of Chinese People′s Liberation Army,Beijing,China 100841)

Objective To investigate the effect of febuxostat on the inflammatory state and the function of vascular endothelial cells in the treatment of gout with hyperuricemia.Methods 60 cases of gout with hyperuricemia from June 2013 to December 2014 were selected and randomly divided into the control group and the observation group,30 cases in each group.The control group received 300 mg of allopurinol oral treatment,100 mg／times,tid;the observation group received 80 mg of febuxostat oral treatment,80 mg／times, qd.Treatment period of both groups lasted for 24 weeks.The clinical symptoms and signs were observed,the treatment effect was evaluated,the levels of serum interleukin 1 β(IL－1β),interleukin 6(IL－6)serum tumor necrosis factor－α(TNF－α)and endothelin－1 (ET－1)before and after treatment in the two groups were detected,and the incidence of adverse reactions were recorded.Results After treatment,There was no significant difference between the two groups in the total effective rate(P＞0.05);the levels of IL－1β, IL－6 and TNF－α in the two groups were significantly lower than those before treatment(P＜0.05),and the decrease of IL－1βand IL－6 in the observation group was more significant(P＜0.05),with no statistically significant difference of TNF－α between the two groups(P＞0.05);the levels of ET－1 in the two groups were significantly lower than those before,and the decrease in the observation group was more significant(P＜0.05).The adverse reactions in the two groups were all transient,and there was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups during the treatment(P＞0.05).Conclusion Febuxostat in the treatment of gout with hyperuricemia can effectively decrease the hyperuricemia,inhibit the expression of inflammatory factors and improve the function of vascular endothelial cells.The adverse reactions are less and the safety is higher.

febuxostat;allopurinol;gout;hyperuricemia;inflammatory state;endothelial cell function

R969.4；R971＋.1

A

1006－4931(2016)21－0049－03

2016－03－10；

2016－07－11)