张丽超，骆　丹

白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的研究现状

张丽超，骆丹

白癜风常并发其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病（autoimmunne thyroid disease，AITD）、类风湿关节炎、1型糖尿病、恶性贫血、系统性红斑狼疮（systemic lupus erthematosus，SLE）、艾迪生病、斑秃等，其中以AITD最多见，包括Graves病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）、亚急性甲状腺炎、甲状腺相关性眼病等，但有关白癜风并发AITD确切机制研究甚少。鉴于白癜风是一种多因素、多基因遗传性疾病，发病机制复杂，与遗传和各种非遗传因素相关，多数认为是由基因、环境和免疫系统的相互作用，导致共同的终末通路，即氧化应激-自身免疫介导的黑素细胞缺失，特别是非节段型白癜风（non-segmental vitiligo, NSV）。该文从白癜风的基因、自身免疫和氧化应激3个关联机制上综述、阐述其与AITD的关系。

白癜风；甲状腺疾病，自身免疫性；遗传；自身免疫；氧化应激

张丽超

白癜风是最常见的获得性色素脱失性疾病，发病率约为0.5%～2%，表现为局部表皮黑素细胞破坏、色素脱失，临床上主要分为两型：非节段型（nonsegmental vitiligo，NSV）和节段型（segmental vitiligo，SV），前者最常见，约占85%～90%，与自身免疫相关，病程慢性进展。SV型主要由神经机制引起，目前研究认为进展期的SV型白癜风也存在免疫功能异常。研究表明，白癜风与各种器官特异性自身免疫性疾病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、艾迪生病、1型糖尿病和恶性贫血等密切相关，其中并发自身免疫性甲状腺疾病（autoimmunne thyroid disease，AITD）者高达21%[1]。AITD是一种器官特异性自身免疫病，患者血清中存在直接针对甲状腺特异性抗原，如甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）抗体，这些抗体介导体液免疫并启动淋巴细胞毒性效应，导致甲状腺细胞溶解破坏，甲状腺滤泡功能受损，使甲状腺激素合成、储存和分泌障碍。本文根据现有研究结果，综述二者流行病学资料及其可能的机制。

1　白癜风与甲状腺疾病流行病学研究

1.1成人白癜风与甲状腺疾病

Vrijman等[2]一项系统回顾性分析表明，白癜风患者发生甲状腺疾病的概率是正常人的2倍，临床和亚临床甲状腺疾病的发病率均高于健康对照组，发生AITD的概率是正常人的2.5倍，甲状腺抗体升高的概率是正常人的5.2倍，NSV型较SV型更易出现TPO抗体升高及发生（自身免疫性）甲状腺疾病；慢性淋巴细胞性甲状腺炎病是白癜风患者最常见的自身免疫性疾病。此外，白癜风患者发生（自身免疫性）甲状腺疾病的风险随年龄增加，成人白癜风患者AITD的发生率 （18.6%）是儿童的3倍 （6.9%），老年女性及有甲状腺疾病家族史者甲状腺疾病发生率更高。英国成人白癜风诊断治疗指南中建议检查甲状腺功能，荷兰的指南中也指出当白癜风患者有甲状腺疾病临床表现时应检查甲状腺功能[3]。

甲状腺激素抗体（thyroid hormone autoantibody，THAb）是一种较为少见的直接针对甲状腺激素的抗体，包括 T3-Ab和T4-Ab，是甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）的特殊亚群，在正常人中出现率为0.07%，而在AITD的实验模型中则是血清中检测到的最早出现的抗体，在慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病中出现率分别为21%、32%。Colucci等[4]在一项79例NSV型白癜风患者中发现THAb检出率为 97.7%，其中IgM 型T4-Ab与白癜风活动期密切相关，比静止期产生更强的自身免疫性损伤；白癜风病程与IgG 型T4-Ab有关，在持续的白癜风发病过程中，THAb从IgM型转化为IgG型。IgM型和 IgG型 、T3-Ab 和 T4-Ab同时存在时，与白癜风皮损毛发变白相关，提示发生了更严重的毛囊黑素细胞损伤。

1.2儿童白癜风与甲状腺疾病

一项关于儿童、青少年白癜风的研究发现，慢性淋巴细胞性甲状腺炎发生率高于健康对照组2.5倍，甲状腺功能减退则高于健康人群10倍。Yang 等[5]报告在363例白癜风患儿中有11.8% 出现甲状腺指标异常及发生AITD，而对照组仅为4.3%，其中，NSV型较SV型更易出现甲状腺指标改变及AITD发病率升高，而男女AITD的发病率并无显著差异。Afsar 和Isleten[6]报告了79例白癜风患儿中有25.3%出现甲状腺异常，其中16.4%为亚临床甲状腺功能减退，11.3%出现甲状腺抗体阳性。在白癜风伴发的AITD中，甲状腺功能减退最常见，尤其是儿童白癜风患者。Iacovelli 等报道，121例意大利白癜风患儿中AITD发病率为5.8%，NSV型患者中有10.7%伴发甲状腺功能不全，尤其是女性患者，全部表现为甲状腺功能不全，亚临床甲状腺功能减退发生率＞2%。亚临床甲状腺功能减退仅表现为血清促甲状腺激素TSH水平升高，而三碘甲状腺原氨酸总量（TT3）、甲状腺素总量（TT4）和游离甲状腺素（FT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT4）水平正常，且无甲状腺功能减退的临床表现，其中每年有5%～20%发展为临床甲状腺功能减退[7]。Kroon 等[8]研究发现260例白癜风患儿中AITD发病率为6.2%，同时10.4%患儿有TPO-Ab水平升高而无激素水平改变。

2　白癜风是自身免疫介导的黑素细胞缺失

Michelsen[9]指出，泛发性和局部性白癜风分别为抗体和T淋巴细胞介导，即体液免疫和细胞免疫机制在这两型白癜风的黑素细胞损伤过程中分别占主导作用。

2.1体液免疫机制

Laddha等[10]发现，75%白癜风患者血液循环中存在黑素细胞抗体，23% NSV患者血中存在酪氨酸羟化酶抗体[11]。其他黑素细胞抗体有gp100/Pmel 17 （一种黑素体基质糖蛋白）及酪氨酸酶相关蛋白1 和2（tyrosinaserelated protein，TRP1和TRP2）等。此外，白癜风色素脱失区有B淋巴细胞浸润，进一步证明与体液免疫有关，抗体可通过补体以及抗体依赖的细胞毒作用介导黑素细胞损伤。这些抗体主要识别酪氨酸酶，并与病情活动性有关。

2.2细胞免疫机制

白癜风患者外周血中存在大量黑素细胞反应性细胞毒性T淋巴细胞，且活动期T淋巴细胞水平更高，局部皮损中也有T淋巴细胞浸润。组织病理和免疫组化研究均证实泛发型白癜风皮损中有CD8+T淋巴细胞浸润[12]，患者外周血存在细胞毒性/抑制效应和辅助性/诱导性T淋巴细胞平衡紊乱[13]，且在病程进行性发展时，皮损区浸润的CD4+⁄CD8+T淋巴细胞比例下降。免疫组化分析白癜风皮损中除CD8+T淋巴细胞外，尚有Th17细胞浸润，且Th17细胞相关的细胞因子环境白细胞介素(IL)-17A，IL-1b，IL-6和肿瘤坏死因子(TNFα)在白癜风自身免疫性局部色素脱失中亦发挥重要作用[14,15]。

综上，白癜风是一种自身免疫介导的黑素细胞毒性反应，包括体液免疫、细胞免疫介导，可导致黑素细胞的直接或间接丢失，是白癜风发生发展的重要机制。

3　白癜风并发AITD发病机制分析

3.1白癜风和AITD具有共同的易感基因

流行病学调查发现，白癜风先证者以及一级亲属自身免疫性疾病发病率明显增加，最新的基因连锁和候选基因关联研究揭示了某些可能的致病基因位点，很多与其他器官特异性自身免疫性疾病共有，AITD发生率最高（21%），特别是NSV型。人类白细胞抗原（HLA）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22，PTPN22）是二者共同的易感基因[16]，白癜风与 HLA-DR4等位基因相关，甲状腺疾病与 HLA -Ⅰ，HLA-Ⅱ 相关，包括HLA-DR，GD与HLA-DR3有关，慢性淋巴细胞性甲状腺炎与HLA-DR偶尔相关，Orozco-Topete 等[16]发现墨西哥人群中，白癜风并发AITD患者HLA-DR4基因频率升高，HLA-DRB1*08基因频率下降，说明前者是二者的共同易感基因，而后者对二者并发具有保护作用。

3.2Tg和黑素细胞内蛋白存在交叉免疫

AITD为T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，甲状腺实质中有淋巴细胞浸润。白癜风皮损中也发现有炎性细胞浸润表皮和真皮，特别是细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞和巨噬细胞，导致黑素细胞破坏。此外，白癜风患者血清中可检出各种自身抗体，包括甲状腺抗体和黑素细胞抗体。

Tg中存在富含半胱氨酸（Cys）的单位，而表皮中的表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白1（TRP-1）和2（TRP-2），多巴色素异构酶（Dopachrome tautomerase，Dct）[17]存在相同的重复结构，因此，THAb可能与酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2之间存在交叉反应，致使酶损伤或失活，导致色素脱失。

此外，Tg的羧基（-COOH）末端570个残基与脂肪酶、酯酶超家族存在关联，包括乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）。局部过量H2O2作用使白癜风表皮AChE 和BChE活性降低，而THAb可直接针对-COOH末端[4]，故推测其可能与表皮 AChE、BChE发生交叉免疫反应，导致酶失活，最终发生色素脱失，在白癜风的发病过程中起重要作用。

3.3甲状腺抗体在持续系统氧化应激反应中的作用

在白癜风中，ROS氧化损伤效应在皮肤和系统水平均存在，而系统性的氧化损伤效应可能对甲状腺造成毒性效应，使其局部H2O2水平升高，甲状腺细胞破坏，释放大量免疫反应性的甲状腺球蛋白碎片，进一步导致AITD等氧化应激反应增强；同时，谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、芳香酯酶等抗氧化酶活性受损[18]，失去对甲状腺自身免疫反应的抑制作用。反过来，由于机体甲状腺抗体的存在、局部氧化反应增强，可继续增加H2O2水平，直接或间接抑制酪氨酸酶活性[19]，导致白癜风进一步发展。

总之，所有上述黑素细胞和甲状腺系统的交叉反应最终形成恶性循环，导致白癜风发生、发展，而后者反过来促进甲状腺抗体的生成。

4　结语

尽管白癜风发病机制复杂，但现有的研究足以证明其与氧化应激-自身免疫密切相关，是启动和增强黑素细胞损伤、缺失反应的一个重要原因。此外，作为自身免疫性疾病的一部分，白癜风还与AITD密切相关，多项研究结果表明，在伴或不伴甲状腺疾病临床表现的白癜风患者，尤其是女性NSV患者中，筛查甲状腺功能及抗体的重要性，对并发甲状腺疾病的诊断和治疗有预测和指导意义。虽然目前关于白癜风和甲状腺疾病的流行病学资料较多，但甲状腺功能或抗体指标与白癜风活动期的关系以及二者的交叉免疫机制仍缺乏足够的证据，需要进一步研究。

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（本文编辑敖俊红）

Vitiligo complicated with autoimmune thyroid disease: an update

ZHANG Li-chao，LUO Dan
Department of Dermatology, Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China

Several domestic and foreign studies indicate that, vitiligo is often accompanied by other autoimmune diseases, such as autoimmune thyroid disease (AITD), rheumatoid arthritis, type I diabetes, pernicious anemia, SLE, Addison's disease, alopecia areata, etc, of which the most common is AITD, including the Graves disease, chronic lymphocytic thyroiditis (hashimoto's disease), subacute thyroiditis, thyroid associated ophthalmopathy. But the exact pathogenesis of vitiligo complicated with AITD remains to be elusive. As we know, vitiligo is a multifactorial polygenic disorder with a complex pathogenesis, linked with both genetic and non-genetic factors. There is a speculation on the interaction of genes with environment and immune system leads to convergent terminal pathway of oxidative stress–autoimmunitymediated melanocyte loss, particularly in the non-segmental vitiligo (NSV). Thus, this article tries to explain the relationship between vitiligo and AITD on the basis of genetics, autoimmunnity and oxidative stress.

Vitiligo；Thyroid disease，autoimmune；Genetics；Autoimmunity；Oxidative stress [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):45-47]

R758.4；R581

A

1674-1293(2016)01-0045-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160114

214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院皮肤科（张丽超），南京医科大学第一附属医院皮肤性病科（ 骆丹）

张丽超，住院医生，研究方向：皮肤美容，E-mail: 18262638117@163.com

（2015-09-18

2015-11-19）