曹　源，谢志强，张春雷

0.1%他克莫司软膏治疗成年人面部敏感性皮肤的疗效和观察

曹源，谢志强，张春雷

曹　源

目的观察0.1%的他克莫司软膏治疗成年人面部敏感性皮肤的疗效和安全性。方法给予36例诊断为敏感性皮肤的患者外用0.1%他克莫司软膏，每日2次，共3周，如果用药不到3周痊愈，可停止用药。于治疗前及治疗后1、3周和停药后4周各随访1次，评估病情严重程度及临床疗效。采用皮肤病生活质量调查问卷评估敏感性皮肤对生活质量的影响。结果36例患者中32例完成临床试验。治疗3周后皮炎症状的临床痊愈率、显效率分别为46.9%、40.6%，有效率为87.5%。治疗3周后10项评估指标及生活质量均有明显改善（P＜0.001）。主观症状改善最明显的是自觉干燥、针刺感。客观症状中脱屑、干燥症状对治疗的反应最好。药物不良反应发生率为72.2%（瘙痒占30.8%，烧灼感占69.2%，刺痛占7.7%），其中有50%只出现于用药后2 d内。结论0.1%他克莫司软膏治疗成年人面部敏感性皮肤安全、有效，刺激反应较普遍，多为一过性,可耐受。

敏感性皮肤；他克莫司软膏；成年人

敏感性皮肤已是皮肤科较常见问题，是指健康成人面部皮肤对护肤品和环境因素易出现感觉不适（烧灼感、刺痛、瘙痒、紧绷感）的主观反应，以及常伴有红斑、水肿、脱屑、潮红等客观反应。有学者认为上述症候群属于一种多病因引发的皮肤屏障改变和皮肤神经反应调节的异质状态，目前发病机制不明。欧洲、美国、中国流行病学调查显示发生率分别为38.4%、44.6%、23%[1-4]。该类患者不仅表现为皮肤高度反应性或不耐受，部分还伴有面部皮炎等临床症状。敏感性皮肤患者就诊时通常被告知生活中要注意防晒、避免理化刺激、多使用保湿剂等，临床治疗手段却有限。症状严重时外用含糖皮质激素类制剂虽短期有效，但反复使用可造成色素沉着、毛细血管扩张、皮肤萎缩、激素依赖性皮炎等多种不良反应。他克莫司软膏（tacrolimus ointment，商品名：普特彼）是世界上首个非糖皮质激素外用免疫调节剂，广泛应用于治疗特应性皮炎等皮肤科疾病，发挥局部免疫调节、抗炎及止痒作用。为评价0.1%他克莫司软膏治疗成人面部敏感性皮肤的疗效和安全性，于2015年2—6月进行了本临床试验。

1　病例和方法

1.1病例入选和排除标准

入选标准：①临床表现、问卷调查[5]符合敏感性皮肤诊断； ②年龄≥18岁，性别不限；③病史＞1月、就诊时处于发作期；④经知情同意，愿意接受单独使用他克莫司软膏治疗且遵守治疗方案，能复诊。排除标准：已知对他克莫司软膏及其赋形剂过敏；面部有明显渗出、感染者；患有广泛痤疮、瘢痕、红斑狼疮等可能影响疗效观察者；已系统使用或外用免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体类抗炎药，或停药不足1周者；其他如患有严重心、肝、肾疾病，精神异常、妊娠妇女等不能配合试验者。入选患者均为2015年2—6月就诊于我科的门诊患者，经知情同意，配合观察及随访。本试验启动前已通过医院伦理委员会审查并批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法每天早、晚各1次，清洁面部后外用他克莫司软膏，连用3周。于用药后1周（±2 d）、3周（±2 d）及停药后4周各随访1次，记录主、客观症状评分，计算疗效指数，记录不良反应。

1.2.2疗效评估在基线及治疗3周时对红斑、水肿、鳞屑、干燥度4项客观症状进行评分，以0～3分计分，0=无，1=轻，2=中，3=重。皮损评分=红斑+水肿+鳞屑+干燥度。面积评分：基线时均为3分；皮损面积/基线面积＞75%为3分；51%～75%为2分；≤50%为1分，完全消退为0分。瘙痒评分：0为无；1为轻度，不需搔抓；2为中度，偶需搔抓,不影响生活和睡眠；3为重度，常搔抓 ，明显影响睡眠或生活。客观症状积分=皮损评分+面积评分+瘙痒评分。症状积分下降指数（SSRI）=（治疗前症状评分－治疗后症状评分）/治疗前症状评分×100%。SSRI＜20%为无效；SSRI 20%～59%为好转；SSRI 60%～89%为显效；≥90%为痊愈。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%；痊愈率=痊愈例数/总例数×100%。

在基线及治疗3周后对6项主观症状（针刺感、烧灼感、瘙痒、疼痛、自觉干燥、紧绷感）进行评分，以0～3分计分，0=无，1=轻，2=中，3=重。以上各项相加得主观症状总评分。

在研究开始及治疗3周后，受试者进行皮肤生活质量指数（DLQI）评估[6]，包括10个问题。

1.3统计学方法

采用SPSS20.0软件对试验数据进行统计学分析。本试验为前瞻性研究，自身前后对照。治疗前、后积分比较采用配对t检验；分类变量用χ2检验；计量资料比较符合正态分布用配对t检验，不符合正态分布用秩和检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床疗效

36例面部敏感性皮肤患者男3例，女33例，平均年龄（33.5±9.42）岁，平均病程34.8个月（1～240个月）；伴特应性疾病发生率为16.67%（6例），其中过敏性鼻炎2例，过敏性哮喘1例，过敏性鼻炎并发过敏性结膜炎、多形性日光疹1例，过敏性鼻炎并发过敏性哮喘1例，过敏性鼻炎并发过敏性结膜炎1例。75%的患者发病有季节规律，其中季节交替和春季为发病最高时间（均为36.1%），各季节交替中以冬春换季最多见；然后是冬季（30.6%），夏季最少见（16.7%）。在研究者自行设计的调查问卷中，对可能诱发或加重敏感性皮肤的相关因素统计，其中日晒（72.2%）、热环境（66.7%）、部分化妆品的刺激（66.7%）、摄入乙醇(占饮酒患者的65%）、室外吹风（58.3%）、干燥环境（58.3%）、食入辣椒（52.8%）、压力和应激等负面情绪（50%）、杨柳絮/花粉（41.7%）、灰尘（36.1%）、冷环境（33.3%）、月经周期（占女性患者的31%）、室内空调风（25%）、雾霾天气（25%）、家居装修/油漆等（22.2%）。面部敏感性皮肤患者症状好发部位（依据面部10区域划分方法）从高至低依次为眶下区（87.5%）、额面区（75%）、颊区（75%）、颏区（75%）、颧区（71.9%）、鼻区（53.1%）、眶区（43.8%）、颞面区（43.8%）、唇区（40.6%）、腮腺咬肌区（37.5%）。59.4%的患者会同时累及5个或5个以上部位。

试验中有4例脱落（1例用药10 min后出现使用部位大面积渗出、剧烈灼热及疼痛，遂停用并失访；1例外用药物3 d后出现多发脓头、丘疹、小脓疱停用，1例患者因惧怕不良反应用药2 d后自动停药；1例患者未按要求用药）。32例完成试验，男3例，女29例，平均年龄（34.2±9.65）岁，平均病程34.7个月（1～240个月）。治疗前客观症状积分为（9.56±2.46）分，3周治疗后客观症状积分为(1.63±1.88)分，治疗前后评分差异有统计学意义（P＜0.001）。经0.1%他克莫司软膏治疗3周后，痊愈15例（46.9%），显效13例（40.6%），好转4例（12.5%）。 完成试验的32例患者分别按病程、年龄、及入组时病情严重程度分组比较，经χ2检验差异均无统计学意义（P＞0.05）。

患者DLQI评分由治疗前的（9.52±6.69）分降至治疗后的（4.35±4.61）分（P＜0.001）；主观症状的总分值由治疗前的（5.35±2.46）分降至治疗后的（1.32±1.68）分（P＜0.001），均有明显改善。上述变化提示药物治疗显著提高了受试者生活质量。在所有主、客观症状均明显改善的情况中，改善最明显的是针刺感（△T值-90.1%）和自觉干燥（△T值-83.7%）、其次是疼痛（△T值-79.5%）；客观症状是干燥（△T值-92.6%）和脱屑（△T值-88.0%）改善最明显（表1）。

表1　32例受试者外用0.1%他克莫司软膏治疗前后症状评分比较 （分）

2.2停药1个月后皮损积分变化

治疗结束后1个月， 32例患者中20例（62.5%）积分保持不变；5例（15.6%）继续好转至痊愈（均在治疗3周后继续自行外用0.1%普特彼）；7例（21.9%）复发，皮损积分较停药时增加。

2.3不良反应

初始参加试验的36例患者外用0.1%他克莫司软膏后有26例出现局部刺激症状（72.2%），表现为烧灼感15例、瘙痒加重2例、灼热伴瘙痒加重4例、刺痛伴瘙痒加重2例，其他反应3例。持续时间1 d～1周不等；50%患者不良反应仅出现于用药后2 d内。试验前已告知患者很可能出现上述反应，若自觉不适可冷湿敷以缓解症状，患者继续用药，不良反应减轻至消失。不良反应较特殊的3例患者1例用药10 min后出现明显的刺激性接触性皮炎，1例用药3 d后出现多发脓头、丘疹及小脓疱；1例眼周每于用药就出现持续头痛，停止于眼周用药则头痛消失，且该现象具有可重复性，但药物外用在其他部位无任何不适。

3　讨论

目前有两种病理生理机制解释“敏感性皮肤”的发生，皮肤屏障功能受损和感觉神经的高反应性[8]。有研究认为，某些职业因素和长期暴露于刺激环境，引起角质层变薄和角质形成细胞数量减少，继而水溶性化学物质通透性增加和皮肤神经反应加剧[9-12]。0.1%他克莫司软膏治疗特应性皮炎的临床研究表明，该药物可显著提高患者及健康对照者的角质层含水量、降低经表皮水分丢失（TEWL）、使角质细胞间脂质增多和脂质膜重建[13]；还可显著提升患处角质细胞间天然保湿因子（NMF）的含量[14]，这些都是外用他克莫司制剂促使表皮屏障功能恢复的有力证据。还有一些研究表明，敏感性皮肤的发生与外周神经功能异常及中枢神经功能改变有关[5,15]。敏感性皮肤的主要临床症状包括烧灼、瘙痒、刺痛，与温度敏感型瞬时受体电位通道（TRPV1）激活所介导的伤害性症状相一致（TRPV1可被多种理化因子，如温度高于42 ℃、辣椒素等激活），而钙调磷酸酶抑制剂他克莫司可通过钙调神经磷酸酶途径调节TRPV1磷酸化水平，而恢复TRPV1自稳态功能，从而调节皮肤末梢神经反应性。本试验调查显示，食入辣椒和热环境刺激均为显著加重敏感性皮肤症状的因素，结合上述情况，推测敏感性皮肤发病机制与皮肤组织中TRPV1致敏、功能失调及其介导机制有关。

本文入组患者女性居多，考虑和女性角质层更薄、面部护理行为更多有关。在各种病情相关的刺激因素中，日晒、食入辣椒、摄入乙醇、干燥环境、热环境、室外吹风、使用某些化妆品位居前列，可作为依据来指导患者改善生活方式。病例采集时间主要为春季，光照变强、一些树木的柳絮和杨絮暴露以及雾霾天气频发等不可抗因素，使敏感性皮肤患者就诊较为集中。应教育患者提倡物理防晒，简化面部护理流程，使用成分单一的冷霜类保湿剂；避免过度清洁、食入辛辣和刺激食物，以及乙醇；保持局部环境适当温度和湿度；避免刮风及尘、霾天气外出。本试验显示压力、应激等负面情绪也明显加重病情，提示敏感性皮肤不只是皮肤疾病，很大程度上与皮肤-神经调节方式，甚至精神因素有关；部分患者在月经前期及经期病情加重（占女性患者的31%），不排除性激素水平对其影响[7]。

发病部位以眶下区最多，其次是颏区、额面区、颧区，以上均为解剖位置相对隆起、易受反复水洗（对皮脂膜的破坏）及理化刺激的部位，加上部分患者美容时行按摩、刮痧等均会加重刺激和破坏。有研究认为特应性疾病的发生率在敏感性皮肤的女性要高于非敏感性皮肤的女性[8]。入组患者中特应性疾病发生率为16.67%，提示特应性体质患者可能为敏感性皮肤好发人群。多数患者在季节更替时更易发病，推测与温差、湿度差变化剧烈有关；冬、春季节由于空气干燥和刮风等因素，成为高发季节；夏季可能因空气湿润，发病率最低。

本文试验结果显示，所有完成试验的患者对0.1%他克莫司软膏治疗见效，客观症状和主观症状得到明显改善，生活质量显著提高。根据患者复诊情况，通常治疗前3 d内起效明显，提高了患者治疗的依从性。就适应症而言，客观症状中干燥和脱屑见效最快；主观症状中自觉干燥及针刺感疗效最好，然后依次为疼痛、瘙痒、紧绷感、烧灼感。有4例患者面部原伴有毛细血管扩张和色素沉着，经治疗这两种损害无明显改善。鉴于停药后1个月后部分患者症状积分有所增加，提示有必要延长疗程，使敏感性皮肤患者的皮肤炎症和皮肤屏障获得稳定持久的恢复，从而提高疗效及痊愈率。

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（本文编辑耿建丽）

Efficacy and safety of tacrolimus ointment for facial sensitive skin in adults

CAO Yuan，XIE Zhi-qiang，ZHANG Chun-lei
Department of Dermatology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of topical 0.1% tacrolimus ointment in the treatment of adults patient with facial sensitive skin. MethodsTotal 36 cases were treated with topical 0.1% tacrolimus ointment, twice daily, and the clinical symptom and sign scores were recorded before and after the treatment. A new scale, which including 6 subjective skin conditions (pricking, burning sensation, itching, pain, dry sensation, tightness) and 4 visible skin conditions (erythema, swelling, scaling, dryness) was adopted for assessment at the baseline and succeeding improvement of skin condition. Dermatology life quality index was used to evaluate the impact of sensitive skin on life quality. Meanwhile the adverse events were observed. ResultsThirty-two of the 36 cases completed the whole course of treatment. The cure rate was 46.9%(15/32), markedly improvement rate was 40.6%(13/32), moderate improvement rate was 12.5%(4/32), all cases were effective. The most obviously improved conditions were dry sensation, pricking, dryness and scaling. Adverse events caused by local irritation such as burning, sting and pruritus, were common (totally 72.2%), but most of these adverse events were transient and tolerable. Conclusion0.1% tacrolimus ointment may be a safe and effective treatment option for the adults with facial sensitive skin.

Sensitive skin；Tacrolimus ointment；Adults [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):4-7]

R758.2

A

1674-1293(2016)01-0004-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160102

100191 北京，北京大学第三医院皮肤科（曹源，谢志强，张春雷）

曹源，主治医师，博士研究生，研究方向：过敏性皮肤病，E-mail: buddy-1982@163.com

谢志强，E-mail: xiezq66@163.com

（2015-07-09

2015-09-02）