王　翔，张梁宇，陈　杨

基于纳米载体的局部给药系统治疗皮肤病的研究进展

王翔，张梁宇，陈杨

王　翔

局部给药是治疗皮肤相关疾病的重要给药途径。然而，受皮肤角质层天然屏障的影响，外用制剂如软膏或乳膏往往达不到理想的效果，甚至伴随不良反应。近年来，随着纳米材料研究的日益成熟，新型的以纳米材料为载体的外用制剂越来越多地被应用到皮肤病的治疗领域中。该综述具有代表性的用于皮肤靶向应用的纳米给药系统的研究进展。

纳米载体；皮肤病；局部给药

当前，皮肤疾病以及皮肤疾病带来的相关并发症每天都困扰着数千万人，特别在一些发展中国家尤为严重。外用药物治疗凭借特异性、定向给药的优势，一直以来都是皮肤病治疗的主要途径，然而大多数传统的外用制剂如膏剂、霜剂，给药时受皮肤角质层屏障的影响，治疗效果也不尽理想，往往导致皮肤局部的高浓度以及活性成分的迅速吸收，从而导致毒性反应，如发炎，过敏反应[1]。纳米给药系统是近年来出现的新型给药系统，建立在此基础上的药物载体可以控制药物缓慢等时释放，建立皮肤储库在局部皮肤发挥效应。另外，纳米药物由于粒径小，在药物驻留、专一靶向性方面有更好的效果[2]。在皮肤靶向和局部药物递送方面，具有生物活性的纳米载体的研究已经成为当前的研究热点。

1　纳米给药系统

1.1脂质体（liposomes）

脂质体是最常用，研究最广泛的局部给药体系，是由磷脂类组成的球形囊泡，结构上类似于生物膜。在不同的层面上，脂质体能包囊水溶性和脂溶性的物质。这种类似于表皮的结构使得脂质体相比其他形式的载体更能渗透进皮肤深层，具有更好的皮肤驻留性、靶向性。最早用于局部治疗的脂质体是1980年由Mezei和Gulasekharam研究和报道[3]，在这篇报道中，载有曲安奈德的脂质体在皮肤表皮和真皮组织中表现出比全身水平高4～5倍的浓度。近年来，有关脂质体局部用药的报道逐渐增多，使用脂质体为载体可以提高多种药物，如氟康唑[4]、氯康唑[5]、特比萘芬[6]、达托霉素[7]等的皮肤递送能力，说明脂质体在皮肤局部用药有着良好的应用前景。

1.2传递体（transfersome）

传递体多由磷脂分子组成，结构上类似于脂质体，但同时带有可以使磷脂双分子层变形的“激活剂”，如胆酸钠、司盘80、聚山梨酸80和甘草酸二钾等[8]。大量研究表明，传递体可以完整地穿透皮肤，提高多种类型药物如美洛昔康、酮康唑、人参皂苷在皮肤组织的沉积[9-11]，通过传递体形式包裹抗银屑病药物白藜芦醇可以提高药物的皮肤渗透量，更好地抑制病灶区活性氧自由基生成[12]。因此，可以选择性地使用传递体用于表皮的药物递送。

1.3醇脂质体(ethosomes)

醇脂质体和脂质体的区别是乙醇取代了胆固醇作为组成成分[13]。醇脂质体结构中乙醇含量＞45%，乙醇分子能够嵌入到皮肤脂质分子层，从而增加了脂质分子的流动性，降低了磷脂双分子层的密度，使药物能到达深层皮肤。通过醇脂质体与皮肤脂类分子融合和延展，形成新的旁路，从而使药物释放到深层皮肤组织中[14]。Goindi等合成了载西替利嗪的醇脂质体，并进行了皮肤渗透和驻留的试验，结果表明该醇脂质体可以高效递送抗组胺药物西替利嗪用于特应性皮炎的治疗[15]。另一篇文献报道，在人体胚胎皮肤的体外试验中，载有补骨脂素的醇脂质体在透皮量和皮肤驻留量分别为脂质体的3.5倍和2.15倍，证实了醇脂质体可以提高药物的透皮效果和皮肤驻留量，有望成为需要递送到皮肤深层组织发挥药效的药物载体[16]。

1.4醇传递体（transethosomes）

醇传递体是一种具有能够同时拥有传递体和脂质体特性并且能够穿透角质层屏障将药物递送到皮肤的新型柔性载体，由磷脂、水、离子活性剂组成。在一项研究中，Song 等合成载有伏立康唑的醇传递体并进行皮肤渗透试验和皮肤驻留试验，结果表明，含有伏立康唑的醇传递体的皮肤渗透能力和真（表）皮层的驻留能力均强于柔性纳米粒和普通脂质体，表明醇传递体可以作为伏立康唑在皮肤递送中的有力载体[17]。另一项研究中，Ma等[18]则合成载有咪喹莫特的醇传递体，观察药物在深层皮肤的驻留能力，并与传统的脂质体进行比较，发现载咪喹莫特的醇传递体在深层皮肤有着更高的积聚，结果表该改醇传递体有望作为一种光化性角化病治疗的药物载体。

传递体、醇脂质体及醇传递体也可统一归类为可变形载体（ultradeformable vesicles, UDV），它们相比传统意义上的脂质体均有更高的可变形性，且深层皮肤穿透能力和药物递送至真皮层甚至循环系统的能力也强于传统意义的脂质体。Ascenso 等[19]比较了这3种不同类型的可变形载体对咖啡因和维生素E的皮肤递送能力，结果证明，在不同皮肤层面良好的驻留能力，3种可变形体均适用于皮肤用药，相比较而言，醇传递体包载的药物在皮肤深层组织具有更好的驻留能力，具有更多的优势。而且，由于合成载体的成分及工艺简单、可放大，可变形体有着良好的工业生产前景。

1.5包含促渗剂的囊泡（penetration enhancer-containing vesicles，PEVs）

包含促渗剂的囊泡是一种新型的结构，组成上包含了传统脂质体的成分和促渗剂。在一项研究中，这种结构被成功用于米诺地尔的皮肤递送。囊泡成分中使用大豆卵磷脂和3种不同成分组成的促渗剂，包括乙氧基乙醇（transcutol）、聚乙二醇甘油酯（labrasol）和桉油素。一项研究表明，相比传统的脂质体和包含药物和促渗剂的溶液，PEVs可以显著提高米诺地尔在皮肤的驻留量，表明PEVs可以作为载体用于米诺地尔的表皮递送[20]。这种系统有效地联合了脂质体和促渗剂，在提高皮肤的通透性、增强药物的递送方面有一定优势。

1.6可变形纳米粒 (flexible nanosomes)

可变形纳米体是一种能特异性将活性药物递送到病灶组织的高效载体，成分组成上包含胆固醇、表面活性剂和高浓度的乙醇，因此也被称为“SECosomes”（含表面活性剂-乙醇-胆固醇纳米粒）。通过乙醇和表面活性剂的协同效应使皮肤柔性和渗透性增大，同时提高可变形纳米粒的载药量。有研究表明，包含siRNA的可变形纳米粒能够渗透入新鲜的人表皮中，且可穿过角质细胞，从而证实此类粒子能够增强体外siRNA的转染效率和穿透角质细胞的能力[21]。研究者据此设计了包含DEFB4-siRNA的可变形纳米粒，并成功应用于抗银屑病基因靶点治疗[22]。

1.7脂质纳米粒（lipidic nanoparticles）

脂质纳米粒主要包含固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLNs）和纳米结构的脂质纳米粒（nanostructured lipid nanoparticles, NLCs），SLNs是一种由毒性低、生物相容性好、可降解的天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹形成的纳米给药系统，在生物活性分子给药和提高脂溶性或水溶性药物的治疗效率方面有较大的优势[23]。而且，在靶向入皮肤、囊泡的递送和活性部分的控制释放环节上，也具有很好的生物相容性和生物降解性。NLCs则是一种新型的脂质纳米粒，采用混合类脂为基质材料，将物态相异的液态脂质混合到固态脂质中制备，形成固体和液体混合的晶型结构，当中的空隙可以用于装填药物，相比SLNs而言可以增加药物包裹量。

关于脂质纳米粒应用于表皮靶向给药，近年来有多篇报道。Jensen 等[24]研究发现，包含17-戊酸倍他米松的SLNs可以有效提高药物透皮性能，在特应性皮炎的治疗方面有很好的效果。Gupta 等[25]合成了不同脂质核的SLNs来递送氟康唑用于皮肤念珠病的治疗，发现使用compritol 888ATO（一种润滑剂）为核的SLNs比硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯具有更好的抗真菌活性，可以显著提高皮肤的局部治疗效果；Keck 等[26]成功合成粒径＜85 nm的超小型NLC（usNLC），可以增加辅酶10的释放，提高抗氧化能力和皮肤渗透能力，有望成为亲脂性活性药物透皮给药的载体。Agrawal等[27]使用这两种不同类型的纳米粒包载辣椒碱（CAP）研究它们对皮肤不同层面的药物驻留能力，结果表明两种纳米粒均有较好的皮肤不同层面的药物驻留能力，但NLCs型脂质纳米粒更适合作为辣椒碱的载体进行银屑病的治疗。

1.8共聚物纳米粒子（polymeric nanoparticles）

在皮肤用药领域，共聚体纳米粒子能够克服其他脂质系统的限制而受到越来越多的关注。多种无毒和可生物降解的合成或半合成聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚（乳酸-乙醇酸）共聚物（PLGA）、聚（ε-己内酯）、壳聚糖等聚合物载体被成功应用于药物的局部递送。通过改变聚合物的组成和比例能够减少药物对皮肤的刺激性和提高药物缓释作用，在皮肤药物递送领域有很好的应用前景。Batheja等[28]成功合成了壳聚糖修饰的PLGA纳米凝胶，并且用油酸进行表面修饰，研究表明该凝胶能明显提高双氯芬酸的皮肤渗透能力。Shah 等[29]合成了表面修饰的双层纳米系统，包裹spantideII和酮洛芬两种药物，极大地提高了药物经皮递送能力，可应用于各种皮肤炎症的治疗。通过类似的途径，可以应用于真菌性、细菌性皮肤病，病毒感染和皮肤肿瘤（如黑素瘤）。Shetty 等[30]合成了用PLGA包裹姜黄素制备的纳米粒，通过加入氧化锌和二氧化钛以及基质制备防晒乳剂，同时制备空白乳剂和加普通姜黄素的乳剂来研究它们的防紫外线效果和抗氧化活性。结果发现，含姜黄素纳米粒的防晒乳具有更高的防晒指数。

1.9脂质体-聚合物系统（lipid-polymer hybrid system）

不同于聚合物纳米粒，脂质体-聚合物纳米系统是由聚合物纳米微粒外面包裹脂质体层形成的高生物相容性纳米粒系统，该系统的优点在于相比于聚合物纳米粒，系统的胶体分散稳定性能显著提高。该系统通常由可降解的聚合物材料如PLGA和卵磷脂制备，它们有更大的粒径，更高的载药能力，在皮肤病治疗中有很大的潜力[31]。Desai 等[32]将PLGA、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）及PEG合成脂质体-阳离子聚合物系统，同时携带辣椒碱和siTNFα研究抗皮肤慢性炎症的效果，结果表明两种药物均被高效转运至皮肤深层组织，且具有良好的协同作用。

1.10其他

关于皮肤递送的纳米系统还有很多，包括脂质体凝胶[33]、微乳[34,35]、纳米乳[36]，以及近年来新出现的六边形脂质体（hexasomes）[37,38]等。

2　上市药物

1988年含益康唑的脂质体凝胶pevaryl®在瑞士由Cilag制药公司注册，现已在瑞士、比利时、意大利、中国等销售，是第一个用于皮肤病治疗的脂质体产品。由阿尔法阿克斯（AlphaRx）公司合作伙伴阿尔法爱普（Alpha AP）公司开发的1%吲哚美辛外用制剂Flexogan Ultra®，用于解除疼痛、触痛、炎症（肿胀）、痛风引起的关节僵硬、关节炎和其他炎症。采用阿尔法阿克斯公司的生物黏附胶体分散（bioadhesive colloidal dipersion，BCD）纳米释药专利技术制成，疗效较市售的其他吲哚美辛普通外用制剂显著高；由美国Derm Worx公司独创的微球专利技术研发的治疗痤疮凝胶AcneWorx®已被批准在北美地区上市；Biofrontera AG公司研发的纳米乳剂Ameluz®用于治疗光化性角化病，2012年在德国上市，目前正在通过美国食品药品管理局（food and drugs administration，FDA）审查，有望于2016年年初进入北美市场；ULURU公司销售的用于治疗急慢性损伤创面恢复的含银离子纳米乳剂altrazeal®于2008年在美国上市，2011在中国上市，目前已在全球20余个国家和地区销售；Anacor公司旗下用于局部治疗趾甲真菌感染的药物kerydin®（5% tavaborole溶液）已于2014年通过FDA批准，根据最新消息，tavaborole未来也可用于指甲感染；NTC srl公司研发的抗菌纳米凝胶silver nanotech NTC，可用于阴道感染（细菌、病毒、真菌）、皮肤病（皮肤病灶、糖尿病足、褥疮）、阴道炎，目前已经在欧洲上市。

部分药物目前处于临床研究阶段，如由Starpharma公司研发的基于树状聚合物纳米载体主导药物产品VivaGel®（SPL7013凝胶），目前已完成其治疗BV的Ⅲ期临床研究；由NanoStat公司研制的纳米乳剂NB-00X系列在治疗由单纯疱疹病毒I引起的唇部疱疹方面有较好的效果，目前正在进行临床试验；由德国IDEA生物制药公司主导研发的靶向型酮洛芬镇痛制剂diractin®（IDEA-033），已经完成Ⅲ期临床试验，即将在瑞士获准上市。InMed Pharmaceu cals公司研发的治疗单纯型大疱性表皮松解症的药物INM750（内含为大麻酚类）目前处于临床前试验阶段；Nanotherapeu CS公司开发的治疗糖尿病足部溃疡药物NanoDox（活性成分为多西环素），目前已进入Ⅱ期临床阶段。

3　小结

皮肤病发病率和发病种类近几年呈上升趋势，严重影响了患者健康，增加了患者的经济负担。大部分外用药因缺乏良好的渗透性和靶向性，导致药物利用率低和全身不良反应。因此，具有靶向性的局部治疗药物特别是基于纳米微粒给药系统的研究为皮肤病的治疗提供了新的、有效的治疗策略。脂质体、纳米微粒和共聚物载体等新型纳米给药系统，通过改变皮肤皱纹、头发、毛囊、汗腺导管等微环境，增加了药物的经皮渗透能力，减少了不良反应。

虽然纳米给药系统目前在皮肤病治疗领域应用还非常有限，有许多问题特别是在安全性方面，包括对环境的影响和对健康的潜在影响还尚待解决。但是，相信随着研究的不断深入，随着制药企业的持续关注，越来越多治疗皮肤病的纳米药物将会上市应用。

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（本文编辑敖俊红）

Nanocarrier-based topical drug delivery system for the treatment of skin diseases

WANG Xiang，ZHANG Liang-yu，CHEN Yang
Department of Pharmaceutics, the 98 Hospital of PLA, Huzhou 200433, China

Topical delivery is an important way for treatment of skin disorders. However, impacted by the barrier of SC, traditional therapies such as ointments or creams cannot achieve the ideal effects, or even following toxic side effects. In the past few years, with the development of nano-materials research, nanocarrier-based topical drug vesicles were more and more used in the field of skin diseases. In the following section, the main representatives of nanocarriers particularly employed for skin targeting and their applications are discussed.

Nanocarriers；Skin diseases；Topical delivery [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):41-44]

R943；R751.05

A

1674-1293(2016)01-0041-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160113

总后勤部青年项目（13QNP045），南京军区医学科技重点项目(12Z03)

200433湖州，解放军第98医院药械科（王翔），解放军第98医院皮肤科（张梁宇、陈杨）

王翔，主管药师，研究方向：纳米靶向和缓控释给药系统的研究，E-mail: wangg0214@foxmail.com

陈杨，E-mail: 98cy@163.com

（2015-11-25

2015-12-19）