陈文旭，李青，王华妮

（1.厦门大学附属福州第二医院，福建福州350007；2.福建医科大学，福建福州350122）

不同核苷类似物联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化73例

陈文旭1，李青1，王华妮2

（1.厦门大学附属福州第二医院，福建福州350007；2.福建医科大学，福建福州350122）

目的观察核苷类似物阿德福韦酯或恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化早期患者疗效。方法采用病例回顾性研究，将我院收治的乙型肝炎肝硬化早期患者73例分成3组，治疗时间24周。阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊组为治疗1组23例，恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊组为治疗2组50例，甘草酸二胺肠溶胶囊治疗为对照组42例，3组分别检测比较肝纤维化四项（透明质酸、层粘连蛋白、III型前胶原肽、IV型胶原）、HBVDNA载量、血清总胆红素、血清丙氨酸氨基转移酶、血清门冬氨酸氨基转移酶、胆碱酯酶、血清白蛋白等指标。结果治疗后肝纤维化四项变化、血清丙氨酸氨基转移酶指标治疗组显著低于对照组（P＜0.05），血清白蛋白、胆碱酯酶指标显著高于对照组（P＜0.05）；治疗2组血清白蛋白值显著高于治疗1组（P＜0.05），透明质酸值显著低于治疗1组（P＜0.05）。结论核苷类似物联合扶正化瘀胶囊对乙型肝炎肝硬化早期可抑制乙肝病毒复制，改善肝功能，缓解肝硬化。

乙型肝炎肝硬化；核苷类似物；扶正化瘀胶囊

上世纪末干扰素和拉米夫定（lamivudine，LAM）被尝试用于乙型肝炎肝硬化或等待肝移植患者的治疗［1-2］。我们应用核苷类似物联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化早期患者，通过检测肝纤维化四项、血清总胆红素（TBIL）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆碱酯酶（CHE）、血清白蛋白（ALB）等相关指标，观察使用核苷类似物持续有效地抑制乙肝病毒的复制，延缓失代偿肝硬化的发生，减少门静脉高压导致的食管静脉曲张大出血的发生，延缓患者生存期的作用机制［3-5］。扶正化瘀胶囊活血祛瘀，益精养肝，用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，是一种治疗肝纤维化的中成药，近年来有研究［6］表明治疗本病疗效良好。LAM可改善肝功能，降低HBV-DNA定量，提高生存率［7］。阿德福韦酯（adefovir，ADV）多用于LAM耐药者，可以降低HBVDNA载量，延缓失代偿肝硬化、肝性脑病、肝肾综合征等肝病进展［8］。恩替卡韦（entecavir，ETV）近年来应用于治疗乙型肝炎肝硬化，疗效已获认可。近年来，笔者采用ADV或ETV联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化早期73例，疗效满意。现总结如下。

1资料与方法

1.1 诊断标准乙型肝炎肝硬化诊断标准符合中华医学会肝病学分会制定的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》［9］。

1.2 纳入标准①符合上述诊断标准；②既往无抗乙肝病毒治疗。

1.3 排除标准①肾功能不全合并肝硬化；②HIV阳性合并肝硬化；③遗传性代谢性肝硬化；④自身免疫性肝硬化；⑤酒精性、心源性肝硬化。

1.3 一般资料本研究共纳入2014年1月—2015年12月在我院治疗的乙型肝炎肝硬化早期患者115例，分成ADV联合扶正化瘀胶囊组（治疗1组）、ETV联合扶正化瘀胶囊组（治疗2组）和对照组。治疗1组23例，其中男18例，女5例，平均年龄（47.8±14.8）岁；治疗2组50例，其中男35例，女15例，平均年龄（52.5±15.7）岁；对照组42例，其中男30例，女12例，平均年龄（45±16.5）岁。3组病程均小于3 a。3组一般情况比较，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 观察指标治疗前及治疗后24周分别检测3组肝功能（TBIL、ALT、AST、CHE、ALB）和HBV－DNA定量。肝功能检测采用OLYMPUS AU5421全自动生化分析仪，HBVDNA载量分析采用ABI-step one实时荧光定量扩增仪，HBVDNA阴转定于1 000 copies／mL以下。肝纤维化四项委托福州艾迪康医学检验所检测，包括HA、Ln、PC-III、C-IV。患者均在检测前一天晚饭后禁食，于次晨6-7点空腹抽静脉血5 mL用于检测。

1.5 统计学处理采用SPSS18.0软件分析，计量资料属正态分布以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

1.6 治疗方法对照组予以甘草酸二铵肠溶胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司）150mg口服，3次／d。在对照组治疗的基础上，治疗1组加用ADV（江苏正大天晴药业股份有限公司）联合扶正化瘀

胶囊（上海黄海制药有限责任公司）口服，治疗2组加用ETV（中美上海施贵宝制药有限公司）联合扶正化瘀胶囊口服。用法：ADV 10 mg／次，1次／d；ETV 0.5 mg／次，1次／d；扶正化瘀胶囊5粒／次，3次／d。3组疗程均为24周。

2结果

2.1 3组肝功能指标变化比较见表1。

表1 3组肝功能指标变化比较（±s）

表1 3组肝功能指标变化比较（±s）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05；与治疗1组比较，3）P＜0.05。

分组治疗1组n 23治疗2组50对照组42治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后ALT／（U／L）81.3±33.2 35.9±26.91）2）83.1±30.8 34.8±28.31）2）82.7±31.5 78.9±32.9 AST／（U／L）40.3±15.2 36.1±14.9 46.1±21.3 43.9±20.5 43.1±20.2 39.9±18.0 ALB／（g／L）25.8±3.6 44.3±5.11）2）32.1±4.7 63.7±6.31）2）3）27.1±3.7 28.3±3.4 CHE／（U／L）3189.8±1799.3 6133.8±4066.31）2）3099.3±1801.7 5788.3±2531.21）2）3129.3±1783.7 3145.7±1793.8 TBIL／（Umol／L）58.1±33.8 33.3±26.11）56.9±30.3 26.8±20.11）57.9±31.9 28.1±22.31）

2.2 治疗组治疗前后HBV-DNA定量变化比较见表2。

表2 治疗组治疗前后HBV-DNA定量变化比较（±s）

表2 治疗组治疗前后HBV-DNA定量变化比较（±s）

注：与治疗前比较，1）P＜0.05。

阴转率／%分组n HBV-DNA载量log10copies／m L 6.13±0.55 2.79±0.351）6.19±0.58 2.82±0.331）治疗1组2378.3治疗2组50治疗前治疗后治疗前治疗后80.0

表3 3组肝纤维化四项化比较（±s）ng／mL

表3 3组肝纤维化四项化比较（±s）ng／mL

注：与治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05；与治疗1组比较，3）P＜0.05。

分组治疗1组n 23治疗2组50对照组42治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后Ln 257.5±70.0 110.0±38.01）2）180.1±83.1 129.5±43.71）2）267.1±72.8 258.3±78.7 PCIII 197.5±72.0 113.9±31.81）2）280.1±51.5 119.5±43.01）2）283.7±55.3 277.1±60.3 HA 389.3±133.5 255.8±106.31）2）392.3±233.2 107.8.0±73.51）2）3）379.3±199.1 390.7±217.3 C-IV 119.1±103.0 62.9±31.81）2）127.3±60.2 77.8±21.51）2）121.9±58.3 133.2±62.3

2.3 3组肝纤维化四项化比较见表3。

3讨论

阿德福韦酯和恩替卡韦都是核苷类似物，能较强抑制乙肝病毒复制，通过检测治疗前后HBVDNA载量变化，发现两种核苷类似物抑制病毒效果良好，但两种之间疗效无明显差别。扶正化瘀胶囊可抑制肝纤维化进程并具有促进肝纤维化逆转的作用。检测肝功能指标，2个治疗组ALT、TBIL指标都明显下降；ALB、CHE指标明显上升；ALB指标治疗2组明显高于治疗1组，2个治疗组治疗后ALT、TBIL、ALB指标明显好于对照组。2个治疗组治疗后肝纤维化四项指标与治疗前及对照组比较都有明显好转。治疗2组治疗后HA指标改善明显优于治疗1组。

实验室诊断乙型肝炎指标很多，包括乙肝病毒基因分型（A～H）、HBV－DNA定量、乙肝病毒耐药基因分析等。HBV基因组由不完全的环状双链DNA组成，长链约有3 200个碱基，短链的长度可变，HBV基因组有四个部分重叠的开放读码框，分别是S、C、X、P区，P区编码聚合酶，参与HBV的复制。在HBV的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在HBV聚合酶的作用下，短链和长链缺口都被补齐，形成超螺旋的cccDNA。cccDNA是HBV前基因组RNA的转录模版，对HBV的复制和感染有重要意义。近年研究发现：乙肝病毒与耐药相关的变异位点均位于P区编码聚合酶的rt区。检测方法有2类，第1类是基因型耐药，是指HBV基因组中某些位点发生变异，导致药物对病毒的抑制作用下降或消失。本文通过检测HBV-DNA定量来评估。第2类是表型耐药，是针对HBV－DNA聚合酶耐药程度体外检测结果的描述，就是把耐药变异的病毒全基因组导入肝细胞源细胞系中，加入不同浓度梯度的NA，通过半数抑制浓度（IC50）或半数效应浓度（EC50）来评价变异毒株对该NA的敏感度。表型耐药检测非常繁琐，实验周期长，不适用临床推广。抗

病毒治疗诱导的耐药可加速肝硬化的发生。有报道称恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化患者较单用恩替卡韦效果更佳，值得临床推广［10］。

肝纤维化病理改变主要是细胞外基质如蛋白多糖、胶原蛋白、非胶原蛋白形成并沉积于肝脏中，可通过检测血清肝纤四项Ln、PcIII、HA、C-IV间接反应肝纤维化程度。本文通过观察ETV联合扶正化瘀胶囊治疗乙型肝炎肝硬化患者前后血清肝纤维化四项的变化，目的在于探索部分替代肝脏穿刺活检的检测指标，减少病人痛苦和风险。

扶正化瘀胶囊主要成分有丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）。功能活血化瘀，益精养肝，减轻肝硬化引起的胁下痞块，胁肋疼痛，全身乏力。有研究［11］表明：扶正化瘀胶囊可抗自由基、抗氧化、抑制胶原蛋白形成、抑制肝窦毛细血管增生，且促进胶原降解，改善微循环，调节免疫功能。

肝纤维化是肝硬化发展过程中的初步阶段，如果能够得到有效治疗，则存在好转的趋势，肝纤维化程度检查对慢性肝病的转归有特殊意义［12］。

［1］BAIN VG，KNETEMANN M，MAM M，etal.Efficacy of lamivudine in chronic hepatitis B patients with active viral replication and decompensated cirrhosis undergoing liver transplantation［J］. Transp lantation，1996，62（10）：1456-1462.

［2］MARCELLIN P，GIUILY N，LORIOT M A，et al.Prolonged interferon-alpha therapy of hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis［J］.JViral Hepat，1997，4（Suppl 1）：21-26.

［3］FINK SA，JACOBSON IM.Managing patients with hepatitis B-related or hepatitis C-related decompensated cirrhosis［J］.Nat Rev Gastroennterol Hepatol，2011，8（5）：285-295.

［4］ZHANG Q Q，AN X，LIU Y H，et al.Long-term nucleos（t）ide analogues therapy for adults with chronic hepatitis B reduces the risk of long-term complications：a meta-analysis［J］.Virol J，2011，15（8）：72.

［5］LI C Z，CHENG L F，LI Q S，et al.Antiviral therapy delays esophageal variceal bleeding in hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.World JGastroenterol，2013，19（40）：6849-6856.

［6］薛乐洋.阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察［J］.实用临床医药杂志，2015，19（17）：121-122，125.

［7］HANN H W，FONTANA R J，WRIGHT T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9（1）：49-56.

［8］ZOULIM F，PARVAZ P，MARCELLIN P，et al.Adefovir dipivoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure［J］.Liver Int，2009，9（29）：420-426.

［9］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［S］.中华肝脏病杂志，2011，1（19）：13－24.

［10］陈春，伍思国，杨智娟，等.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床观察［J］.广东医学院学报，2015，33（2）：171-173.

［11］马德华，张银华，康健，等.扶正化瘀胶囊抗肝纤维化临床疗效的研究［J］.浙江临床医学，2016，18（1）：60-61.

［12］刘仁才，刘龙秀，张德远，等.血清HA、PC-III、LN、C-IV含量与慢性肝炎炎症活动度及纤维化程度的关系［J］.中华传染病杂志，1999，17（2）：122.

R373.21

B

1000-338X（2016）04-0026-03

2016-05-30

福州市卫生系统科技计划项目（2013-S-W8）

陈文旭（1970—），男，主任检验技师，主要从事免疫学研究。