冀里栋



锌α2糖蛋白与胰岛素抵抗的研究进展

冀里栋

锌α2糖蛋白(ZAG)是新近发现的脂肪因子，多分布于人体的脂肪组织和肝脏中。大量的国内外研究表明，ZAG的表达与体脂密切相关，被认为是潜在的治疗肥胖的候选因子，但ZAG与胰岛素抵抗是否相关，目前研究甚少。本文主要通过综合国内外对ZAG的研究，了解ZAG与胰岛素抵抗的相关性、运动与ZAG的关系，以期对ZAG的作用机制进行综述，为以后ZAG与胰岛素抵抗的研究奠定理论基础。

锌α2糖蛋白；胰岛素抵抗

引言

随着现代文明的高速发展，人类的生活发生剧烈的变化，超重、肥胖、胰岛素抵抗等相关疾病已成为困扰人们的医学问题。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到脂肪组织不仅是人体的能量储存器官，还是重要的分泌器官，一些脂肪因子在糖脂代谢方面发挥着重要作用。脂肪因子ZAG可以促进脂肪分解、降低体脂百分比，越来越多的研究开始关注其与胰岛素抵抗、肥胖等相关疾病的关系，以期找到改善胰岛素抵抗的新希望。

1 胰岛素抵抗

1.1 胰岛素的作用

胰岛素在体内主要起到调节物质代谢、维持能量平衡的作用，它主要通过与各个组织的上的胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素除了调节代谢作用外，还会对神经细胞进行营养，参与调节学习和记忆的过程。大脑中的胰岛素是由胰岛β细胞分泌，经血脑屏障进入大脑，对脑中的血糖进行调节。研究表明，胰岛素作为重要的神经营养因子，可以促进神经组织细胞的生长发育，并且参与调节神经递质的释放，调节突触的可塑性，对认知功能起到调节和保护作用。

1.2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是由于胰岛素作用的靶组织对胰岛素的敏感度降低，是一种特征性的代谢缺陷。近期研究表明，胰岛素抵抗还与脑组织的认知功能相关。

认知功能障碍(MCI)是介于正常衰老与阿尔茨海默病(AD)之间，且具有向AD发展的高风险。

1.2.1 胰岛素抵抗是认知功能障碍的危险因素

胰岛素抵抗会使机体靶器官对胰岛素的敏感性降低，易造成高胰岛素血症，机体长期处于高胰岛素血症状态，会对血脑屏障功能造成影响，还会破坏胰岛素的活性；神经元长期处于高胰岛素环境，易发生变性，造成记忆损害。Bhumsoo Kim研究认为，胰岛素抵抗可能会成为代谢综合征过程中增加认知障碍的风险因素之一。

1.2.2 胰岛素抵抗导致认知功能障碍机制

大量的研究已经证明，造成认知障碍的主要因素有氧化应激的损伤、β-淀粉样蛋白含量的增多、脂肪酸增多等因素。

Feug B等人研究认为，胰岛素抵抗通过影响海马突触的可塑性，来对认知功能造成损害。突触的可塑性和传递是大脑学习和记忆的基础，而胰岛素水平的高低是可以影响突触的可塑性。当机体处于长期的胰岛素抵抗状态，胰岛素的活性发生异常，海马突触长期处于高胰岛素环境，可塑性便会发生改变，从而使信号的转导通路发生障碍，造成学习和记忆的等认知方面的损害。

Aβ的大量沉积是造成阿尔茨海默病的主要因素之一。正常生理状态下，胰岛素通过将Aβ释放到神经元间隙中来对Aβ的浓度进行调节干预。而作为Aβ主要降解酶的胰岛素降解酶(IDE)，它对胰岛素的亲和力要高于Aβ，所以在胰岛素抵抗状态下，容易造成Aβ的大量堆积，造成老年斑的大量形成，从而对认知功能造成影响。

王晓凌等人通过动物实验，将实验大鼠分为对照组、单纯胰岛素抵抗组和2型糖尿病组，测试脑组织氧化应激状态。实验得出，单纯胰岛素抵抗组和2型糖尿病组的丙二醛含量显著高于对照组，总抗氧化能力(T-AOC)和超氧化物岐化酶(SOD)活性明显下降，说明，在胰岛素抵抗状态下，脑组织中的脂质过氧化物增加、清除活性氧和自由基的能力下降，使脑组织受到严重的氧化损伤。

石如玲研究表明，胰岛素抵抗和2型糖尿病大鼠模型的脑组织中，脑中总游离脂肪酸含量明显升高，这会使脑组织中的Aβ含量明显升高，引起神经元的退变、凋亡，从而对脑的认知功能产生影响。

1.2.3 运动干预对胰岛素抵抗的影响

国内外大量的研究证明，运动干预是改善胰岛素抵抗(IR)强有力的手段。

运动干预主要通过影响胰岛素受体来改善胰岛素抵抗。Heled研究认为：运动干预可以使机体内胰岛素受体的数量增加，胰岛素受体磷酸化作用增强，改善胰岛素信号传导系统，加强骨骼肌对葡萄糖的利用，从而改善糖脂代谢，维持机体的血糖平衡。Hargreaves M研究也表明：运动干预可以引起胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)信号传递和表达增加。

运动干预通过对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)的影响来改善胰岛素抵抗。PI3-K对葡萄糖的运输和信号传导方面的调节起着重要作用。长期的体育运动锻炼可以使骨骼肌细胞中磷脂酰肌醇3-激酶的活性增加，加强骨骼肌对葡萄糖的利用，从而改善胰岛素抵抗。

运动干预或许通过改善线粒体功能来改善胰岛素抵抗。线粒体功能障碍学说是近年来提出关于胰岛素抵抗发生机制的新理论。线粒体作为人体运动重要的细胞器，其数量的多少和酶活性的强弱均对糖脂代谢产生影响。相关研究证明：8周的有氧运动可以使骨骼肌中线粒体的数量增加，酶类活性增强，氧化磷酸化效率提高。但目前国内对运动通过作用线粒体影响胰岛素抵抗的研究较少，要想通过观察线粒体的功能来得出运动改善IR的机制，需要较多的实验样本和严格的实验控制。

1.2.4 运动干预对认知功能障碍的影响

Coleombe等人通过对比6个月的体育运动干预前后老年人的脑区活动状况，发现运动后的前扣带回、中前脑回和顶上小叶的活动状况优于运动干预前，研究得出：体育运动对老年人的认知功能起着积极作用。

不同类型的体育运动对老年人的认知功能影响不同。体育运动的类型分为有氧运动、抗阻力力量运动和身心运动，其中身心运动锻炼主要是以太极、瑜伽、气功等运动为主。Angevaren等人认为，有氧运动和抗阻力力量运动均能显著提高老年人认知功能，尤其是在短时记忆、认知速度、集中力等方面；太极拳运动也能够改善老年人的认知功能，尤其是在执行功能方面；进行单一的体育运动锻炼的效果可能要低于混合的体育运动锻炼，有氧运动+力量训练，更有利于改善老年人的认知功能。

不同的运动强度对老年人的认知功能影响不同。结合体育运动的类型，运动强度的大小对老年人的认知功能产生不同的影响。Angevaren的研究团队通过5年的跟踪调查，就有氧运动而言，中等强度的运动强度最佳；就抗阻力力量训练而言，中等强度和高等强度均对认知老化具有明显的改善。

运动频率和运动持续时间对老年人的认知功能产生影响。研究表明，每周进行3-5次的有氧运动的效果要显著优于每周一次的效果；Kramer等人研究得出，6个月的有氧运动使老年人的执行功能显著提高，持续的6个月体育锻炼能够对老年人的认知功能明显提高。

2 锌α2糖蛋白(ZAG)的研究进展

2.1 ZAG分布及分泌调节

ZAG是一种促进脂肪分解的脂肪因子，主要由肝脏、胃肠道、汗腺、唾液腺、乳腺、前列腺、支气管等组织的上皮细胞分泌，并进入多种体液中。白色脂肪组织和棕色脂肪组织也能分泌ZAG，并通过自分泌的方式，对脂肪进行局部降解，从而减轻体质量。

2.2 ZAG与胰岛素抵抗相关疾病的研究

2.2.1 ZAG与心血管疾病的关系

高血糖、高血压、高血脂以及冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的共同病理生理基础是高胰岛素血症，而高胰岛素血症与血管的收缩、舒张有关。Zhu等通过对比高血压患者和正常人群血清中的ZAG浓度，发现高血压患者血清中的ZAG浓度中位数低于正常人群；而Stepan通过动物实验证明，在以血压增高、内皮功能障碍为特征的大鼠体内，血浆中的ZAG表达增高。关于ZAG的表达水平和高血压的关系研究存在争议，需要用更精确的实验设计来进行进一步研究。

2.2.2 ZAG与Ⅱ型糖尿病的关系

Russell等通过动物实验，表明ZAG可以降低体重；且检测血浆中的甘油增加，表明ZAG可使脂肪的分解增加；而对于胰岛素水平，不同的组织部位，胰岛素水平变化不同。在血浆中，胰岛素水平下降将近36%，而在胰腺内，胰岛素浓度上升接近4倍；对于糖耐量水平的测试，注射ZAG质粒后，葡萄糖曲线下总区域增多53%，对胰岛素需求大大减少。这些结果表明，ZAG 可能是治疗Ⅱ型糖尿病的新希望。

2.2.3 ZAG与代谢综合征

代谢综合征是一组以腹型肥胖、糖脂代谢紊乱为特征的疾病形式，与胰岛素抵抗关系密切。ZAG在体质量减轻、脂肪分解方面有重要作用，其可能与代谢综合征相关。相关研究表明：皮下脂肪的ZAG水平表达与胰岛素敏感性、脂肪组织的线粒体密度呈正相关，所以，目前人们对于ZAG 的水平测试大多集中于脂肪组织。Stejska等人研究发现，在正常的人群中，皮下脂肪和内脏脂肪的ZAG表达存在显著差异，且皮下脂肪的ZAG表达量高于内脏脂肪；而对于肥胖人群中，两者的ZAG表达无显著差异。

2.3 运动对ZAG的表达产生影响

目前，国内外对运动干预对ZAG的表达研究较少，在国内主要通过动物实验来进行研究。杨文吉等人通过8周的跑台训练，每周5次、每次60Min的运动干预措施，检测不同组织中ZAG表达的变化。结果显示：运动可以上调大鼠脂肪组织ZAG mRNA的表达，尤其是棕色脂肪组织的变化具有显著差异性；长期有氧运动通过上调肥胖小鼠脂肪组织ZAGmRNA水平，减少腹腔脂肪相对量；

Shealinna Ge等人主要是对58名绝经妇女进行为期6周的有氧运动训练，有氧方式主要以跑步为主。研究表明，运动后，绝经妇女的腹部脂肪中ZAG的表达含量降低，而臀部脂肪中ZAG的表达含量无显著变化，表明ZAG可能对于疗腹部肥胖的治疗是有效的。

运动对ZAG表达产生影响，尤其是有氧运动，但是运动对ZAG 的作用机制方面的研究目前研究甚少。

3 总结

胰岛素抵抗是肥胖、高血压、高血脂等多种疾病的共同病理学基础，胰岛素抵抗不仅会对机体的糖脂代谢产生影响，还会对大脑的认知功能产生影响。目前，大多数的研究认为，通过有氧运动可有效改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，以此来对老年人的认知障碍进行改善。ZAG作为新近发现的脂肪因子，可以增加脂肪的脂解作用，改善糖脂代谢紊乱，与胰岛素抵抗密切相关。有效的有氧运动可以增加棕色脂肪组织中ZAGmRNA的表达，但是ZAG含量的增加与胰岛素抵抗的相关性，以及作用机制目前研究尚不清晰，且ZAG的表达与认知障碍的研究目前尚不明确，有待于后续的进一步研究。

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Advances in Iesearch of Zinc α2 - Glycoprotein and Insulin Resistance

Ji Lidong

Zinc α2 glycoprotein (ZAG) is a newly discovered adipokine, distributed in the adipose tissue and liver of human body. A large number of domestic and foreign studies have shown that ZAG expression and body fat are closely related, is considered a potential candidate for the treatment of obesity, but ZAG and insulin resistance is related to the current little research. In this study, we focus on the relationship between ZAG and insulin resistance and the relationship between ZAG and ZAG, and summarize the mechanism of action of ZAG in order to lay a theoretical foundation for ZAG and insulin resistance research.

zinc α2-glycoprotein; insulin resistance

冀里栋(1983-)，男，山西晋中人，硕士，研究方向：运动人体科学。

山西大学体育学院，山西 太原 030006

School of Physical Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, Shanxi, China.

G804

A

1005-0256(2016)012-0151-3

10.19379/j.cnki.issn.1005-0256.2016.012.061