祛痰活血法治疗血管性痴呆临床疗效的Meta分析

2016-11-25吴兵兵周德生

中西医结合心脑血管病杂志 2016年15期

吴兵兵，周德生，胡华，邓龙

吴兵兵1，周德生2，胡华2，邓龙1

目的利用Meta分析总结祛痰活血法治疗血管性痴呆的临床疗效。方法电子检索及手工检索1995年—2015年相关文献，采用Cochrane Reviewer’s Handbook 4.2.2 中的方法进行文献质量评价和资料分析。结果共纳入15个研究，进行 Jadad评分。采用Rev Man4.2进行荟萃(Meta)分析：祛痰活血法对改善血管性痴呆病人中医证候表现、日常生活能力修正量表(ADL)评分、简易智力状态速检表(MMSE)评分、长谷川痴呆量表(HDS)评分Meta分析结果。结论祛痰活血法可改善血管性痴呆病人的总体状况、临床证候表现及日常生活能力，也可改善血管性痴呆病人的智力状态。

血管性痴呆；祛痰活血法；Meta分析；中医证候；日常生活能力；评分量表；智力状态；善忘

血管性痴呆(vasculardementia，VD)是指由一系列脑血管因素(缺血性、出血性、急慢性缺氧性脑血管病等)导致脑组织损害引起的以认知功能减退为特征的一组临床综合征[1]。其发病率呈逐年上升的趋势，已经成为仅次于阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)的致精神和躯体残疾的主要因素之一。血管性痴呆属于中医学的“痴呆”、“善忘”、“癫疾”、“文痴、“郁证”的范畴，很多学者认为血管性痴呆的一个主要病机由于痰瘀阻络，神机失用、瘀阻髓窍，清窍失灵而发病，并提出祛痰、活血、通窍是治疗血管性痴呆的主要治则[2]。基于此应用循证医学的方法，对1995年—2015年采用祛痰活血法治疗VD的文献进行质量评价和Meta分析，以客观评价祛痰活血法治疗VD的临床疗效。

1 研究对象

1.1 来源以血管性痴呆、中医、中药为检索词，计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM，1995年—2015年)、中国优秀博硕士学位论文全文数据库(1995年—2015 年)、中国期刊全文数据库(1995年—2015年)、维普资源系统(1995年—2015年)、中文科技期刊中医学文献索引(1995年—2015年)。在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅。查阅学术会议论文集，检索中国重要会议论文全文数据库。计算机检索无法查到全文者，改用手工检索相关文献。

1.2 纳入及排除标准根据国际循证医学/Cochrane协作网工作手册标准，制定祛痰活血法治疗血管性痴呆的临床随机对照试验文献的纳入标准。试验采用随机对照设计方案(RCT)，表明采用何种随机方法并描述随机分组的具体方式；设有平行对照组，接受安慰剂、不治疗或其他西药治疗，或两组均合并相同或相近药物；组间均衡性较好，有可比性。治疗组采用中成药或汤剂、片剂、胶囊，并且主要治疗作用为祛痰活血。依据公认、权威的血管性痴呆诊断标准。西医诊断标准：依据《中国防治认知功能障碍专家共识》(2006)中关于 VD 诊断标准，可采用美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)及美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)的“可能”、“很可能”和“肯定”的VD诊断标准[3]。中医诊断标准：田金洲《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准》[4]，《中药新药临床指导原则》第2辑中的“中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则”进行诊断[5]。否则排除本研究。

1.3 疗效判定标准根据田金洲《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准》，参照欧洲《治疗阿尔茨海默病药物指导原则(译文)》《老年呆病诊断、辨证分型及疗效评定标准》及《中药新药临床指导原则》第 2 辑中的“中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则”，结合检索到中药治疗血管性痴呆中质量较高的文献，以总有效率、中医证候疗效、简易智力状态速检表(MMSE)治疗前后差值、日常生活能力修正量表(ADL)治疗前后差值进行疗效判定、Meta 分析结果。

2 研究方法

2.1 评价标准采用Jadad评分标准评价纳入研究文献质量[6]，描述随机方法、随机分配方案隐藏、盲法方案、意向分析5个方面，每个方面1分，共5分，得分大于等于3分为高质量文献，得分小于3分为低质量文献。

2.2 文献质量评价方法采用Cochrne 协作网提供的Rev Man 4.2进行荟萃(Meta)分析。首先进行各试验结果间的异质性检验(检验水准为=0.05)，当试验结果出现异质性时，使用随机效应模型(Random EffectsModel)，反之则采用固定效应模型 (Fixed EffectsModel)。潜在的发表偏倚用漏斗图分析(FunnelPlot Analysis)。连续变量采用加权均数差值(WMD)作为测量指标，分类变量用比值比(OR)作为测量指标。上述结果均给出95%可信区间(CI)。

3 结果

3.1 文献筛选基本特征检索各数据库，共检获相关文献702 篇，剔除重复文献和动物实验，筛选出“治疗血管性痴呆”相关临床试验的文献共59 篇，均为中文文献。通过阅读文题、摘要、全文排除非化痰活血法治疗的文献，以及均不含简易精神状态检查表、日常生活自理能力量表评分指标、长谷川痴呆量表(HDS)的文章，得到37 篇需要进一步筛选的文献，通过 Jadad 评分最终纳入 15个 RCT[7-21]，其中高质量 RCT4篇(3分2篇，4分1篇，5分1篇)，低质量RCT11篇(评分均为2分)。11篇文献均明确给出了总体疗效，5篇有中医证候疗效，9篇包含有MMSE评分效果，5篇给出 ADL，7篇有长谷川痴呆量表(HDS)。总共纳入1 172例病人，其中治疗组(祛痰活血组) 677例，对照组(单纯西药)495例。详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

3.2 偏倚检查将纳入的11篇文献应用 RevMan 5.2.4分析软件绘制的漏斗图来检测文献的偏倚情况。结果纳入文献倒置漏斗图(Funnel Plot)形状尚算规则(见图1)，可以认为文献存在发表偏倚的可能性较小，结论可靠。

图1 祛痰活血法治疗 VD 总体疗效漏斗图

3.2 总有效率比较的Meta分析结果经筛选的15篇文献，其中11篇文献依据《中药新药临床研究指导原则》、《老年呆病诊断、辨证分型及疗效评定标准》治疗总有效率观察选取观察数据进行分析。Meta分析结果见图 2。总有效率比较的11项纳入研究具有同质性(异质性检验=4.16 P=0.94)，因此合并效应量OR采用固定效应模型， OR并=3.78，其 95%可信区间为( 2.75， 5.18)，说明该OR值有统计学意义，可认为中药治疗血管性痴呆有效。以上研究逐个剔除单项研究后进行合并研究的敏感性分析，结果显示以上分析稳定可靠。使用倒漏斗图分析潜在的发表性偏倚，图形显示左右基本对称，提示META分析结果不存在偏倚。详见图2 。

图2 总体疗效森林图

3.3 中医证候疗效比较的Meta分析 5篇文献进行了中医证候疗效的比较，选取相关资料进行研究。5项纳入研究具有同质性( 异质性检验=4.04，P=0.4)，因此，合并效应量OR采用固定效应模型，OR并=4.03，其 95%可信区间为( 2.47， 6.58)，说明该OR值有统计学意义，可认为中药可改善血管性痴呆的证候表现。以上结果进行敏感性分析，发现逐个剔除纳入研究时 OR值变化较大，但不会影响统计分析结果。详见图3。

图3 中医证候疗效森林图

3.4 简易智力状态速检表差值比较的 Meta分析结果 15 个研究进行了治疗前后 MMSE的观察，9篇根据计量资料配对研究的方法描述了治疗前后 MMSE 评分的差值并进行了统计分析，选取此 9篇使用加权均数差值作为测量指标进行治疗后 MMSE 评分变化的研究。9项纳入研究具有异质性( 异质性检验=17.2， P=0.03)，因此，合并效应量WMD采用随机效应模型，WMD并=2.90，其95%可信区间为( 2.33， 3.48)，说明该 WMD值有统计学意义。故还能认为中药可改善血管性痴呆病人 MMSE评分。以上结果进行敏感性分析， 9 项研究经逐个剔除后其结果差异较大，甚至影响统计分析结果。详见图4。

图4 简易智力状态速检表森林图

3.5 日常生活能力修正量表评分差值比较的Meta分析结果 5个研究观察了治疗前后ADL评分，选取对前后差值进行观察的4个研究进行分析。4项纳入研究具有同质性(异质性检验=21.93， P<0.001)，因此，合并效应量OR采用随机效应模型， OR=-4.69，其95%可信区间为(-5.78，-3.59)，该OR值有统计学意义。经敏感性分析，其结果稳定可靠。详见图5。

图5 日常生活能力修正量表评分森林图

3.6 长谷川痴呆量表HDS评分Meta分析结果纳入报告有 HDS 评分的5篇文献，其中4篇具有高度异质性，采用随机效应模型，综合结果OR(95% CI)为3.76[2.83，4.69](P<0.000 1)，差异有统计学意义。说明祛痰活血法治疗VD 病人在提高 HDS 评分方面优于对照组。详见图6 。

图6 长谷川痴呆量表评分HDS森林图

4 讨论

老年性痴呆应补虚泻实，并以补虚为主；补肾益精、益气养血、通络开窍为主。以当归、益智仁、人参、水蛭等为首选药物[22]。明清时期老年性痴呆用药，从心论治体系占主导地位，以人参、远志、石菖蒲、甘草、茯苓、茯神、麦冬、当归、酸枣仁、熟地、朱砂、白术、半夏、生地等补虚安神、化痰开窍为治疗早期老年性痴呆以及记忆力减退的首选药物[23]。巴哈尔·哈德尔等[24]总结近10年以来国内知名的名老中医治疗老年性痴呆的组方用药，多从心肝肾论治，认为瘀血与痰浊是血管性痴呆的主要原因。在33首方剂中高频出现的药物是石菖蒲、远志、丹参、川芎、熟地黄、茯苓、山茱萸、何首乌、甘草、枸杞子、半夏、赤芍、胆南星、黄芪、郁金、陈皮、当归、益智仁、葛根、黄连、五味子、桃仁、生地黄、菟丝子、苍术、巴戟天、白术、肉苁蓉、红花、鹿角胶等。笔者对初步筛查的37篇文献的药物组成进行频数统计分析，出现频率前10位的是：石菖蒲(30次)，川芎(23次)，丹参(21次)，茯苓(18次)，法半夏(17次)，陈皮(14次)，桃仁(14次)，红花(14次)，赤芍(14次)，郁金(14次)。可见其药物组成主要以祛痰活血药物为主。与本研究的统计具有一致性。

马宏博等[25]研究发现，血管性痴呆病机特点以虚实夹杂为主，本虚以气虚(15.7%)、阴虚(15.7 %)、髓亏(11.9%)为主；邪实以痰浊( 17.8%)、瘀血( 11.4%)为主。得出血瘀、痰浊闭阻脑窍是血管性痴呆的重要致病因素的结论。陈勇毅等[26]临床研究发现，血管性痴呆肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证位居血管性痴呆前三位，是最常见的中医临床证型。周晓卿[27]认为血管性痴呆发病病源、病机应为本虚标实，本虚即肾精亏虚，为发病之源，标实即痰热瘀浊等毒邪，毒损脑络为发病之机。

血管性痴呆发病病机终归结于痰浊阻络，神机失用，瘀阻髓窍，清窍失灵。痰浊阻络，神机失用：高龄中风之人，情志失调，肝木失疏，克犯脾土；或脾肾阳虚，水无所主，脾虚不运水湿，则湿邪滞留，聚湿生痰，痰气留滞于脑，蒙蔽清窍；痰凝脑府，元神被蒙；痰火扰神，则哭笑无常，狂扰妄动；痰滞五脏，五神受扰累脑则妄思离奇，痴呆遂生；瘀阻髓窍，清窍失灵：血管性痴呆多发于中风日久，迁延不愈者。久病气虚之人，其脏腑功能失调，气机升降出入异常，而致血运不畅，甚则血脉瘀阻。而高龄中风之人，脏腑功能衰弱，肝肾阴精亏损，肝风上涨，则气血随之上奔，瘀留脑络。与精髓错杂，致使清窍受蒙，灵机呆钝，又因瘀阻脑窍，使脑气与脏气不接，气血无法上注于头，脑失濡养，日久则精髓逐渐枯萎，呆钝加剧。 “血瘀”、“痰浊”的形成是血管性痴呆发展的必然，而“痰瘀互结，阻于脑络”是VD发生发展的病理机制，涤痰、化瘀是治疗血管性痴呆的根本大法，然肾精不足是痴呆发病的体质因素，随年龄增长，五脏渐损，气血俱亏，临症时以化痰活血，兼顾补虚，以达标本兼治。

祛痰活血法治疗血管性痴呆的临床总有效率比较、中医证候疗效比较、ADL疗效比较、MMSE差值比较HDS的Meta分析结果显示，祛痰活血法可改善血管性痴呆病人的总体状况、临床证候表现及日常生活能力，及血管性痴呆病人的智力状态。但由于所有研究均未报道治疗前后病人生存质量、治疗后随访情况及病死率，因此无法判断中药的长期疗效及对血管性痴呆病人的生存质量、病死率的影响。

本系统评价纳入研究质量较低，纳入文献对随机化的描述不够清晰，多数文献随机分配方案未隐藏，大都文献未采用盲法，造成治疗组疗效的可信度不高，且各文献对于对照组的处理方法不同、纳入文献的样本量偏小，因此尚需设计严密实施科学的大样本研究进一步证实。

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