Ming Liu, Jinhong Sun, Jingqiu Cui, Wei Chen, Huan Guo, Fabrizio Barbetti, Peter Arvan, 崔景秋，刘铭校译

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胰岛素基因突变: 从遗传学和β细胞生物学到临床疾病

Ming Liu, Jinhong Sun, Jingqiu Cui, Wei Chen, Huan Guo, Fabrizio Barbetti, Peter Arvan, 崔景秋，刘铭校译

近年来，越来越多新的胰岛素基因突变开始吸引人们的注意，已证实突变位于胰岛素基因的非翻译区和前胰岛素原的编码区，包括信号肽、胰岛素链、C肽和A链，以及信号肽酶和激素原转换酶的蛋白水解剪切位点。这些突变影响胰岛细胞中胰岛素合成的不同步骤，引起胰岛素原错误折叠和早发的常染色体显性糖尿病，前胰岛素原基因突变所致的前胰岛素原加工缺陷、胰岛素原错误折叠和内质网应激可能在糖尿病发生、发展中发挥重要作用。

糖尿病；胰岛β细胞；胰岛素生物合成；胰岛素基因突变；内质网应激；错误折叠的胰岛素原

1 概述

胰岛素的作用是调节机体代谢，维持血糖平衡，在胰岛细胞中，需要30～150 min合成成熟且有生物活性的胰岛素。

(1)胰岛素前体——前胰岛素原在细胞质中翻译后，定向转位跨过内质网膜，在内质网膜的腔内侧被信号肽酶水解，形成胰岛素原。(2)在氧化的内质网环境中，胰岛素原发生氧化折叠，形成3个进化保守的二硫键(B7-A7，B19-A20和A6-A11)，使得胰岛素原可以转运出内质网。(3)胰岛素原通过高尔基体的胞内运输，被激素原转换酶(PC)1/3和PC2和羧肽酶E(CPE)加工处理成C肽和成熟胰岛素，储存在胰岛素分泌颗粒中，遇刺激后释放(图1)。在1967年胰岛素原被发现之后，众多研究聚焦于胰岛素原的细胞内运输、加工处理、储存颗粒的形成和随后的分泌。

图1 胰岛素基因突变对胰岛素生物合成主要步骤的影响