李小佼　郭刚　成哲欣　李慧云　张海顺　钟起诚

【摘 要】目的：观察参麦开肺散治疗系统性硬化症肺纤维化的临床疗效和对血清细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。方法：将60例系统性硬化症肺纤维化患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。2组均给予醋酸泼尼松片、青霉胺片、维生素E软胶囊等基础治疗，治疗组在基础治疗的基础上给予参麦开肺散，对照组在基础治疗的基础上给予罗红霉素、乙酰半胱氨酸泡腾片。2组均以12周为1个疗程。观察2组临床疗效及治疗前后IL-6、TNF-α、TGF-β1指标变化情况。结果：治疗组显效19例，有效9例，无效2例，总有效率为93.30%；对照组显效13例，有效8例，无效9例，总有效率为70.00%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.01）。治疗后，2组IL-6、TNF-α、TGF-β1指标均较治疗前降低（P < 0.01），且治疗组优于对照组（P < 0.01）。结论：参麦开肺散组方严谨科学，具有较好的临床疗效，安全可靠。

【关键词】 系统性硬化症；参麦开肺散；肺纤维化；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α；转化生长因子-β1

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical curative effect of Shenmai Kaifei San（参麦开肺散）

in the treatment of systemic sclerosis complicated by pulmonary fibrosis and its effect on the level of IL-6，

TNF-α and TGF-β1.Methods：Sixty cases of systemic sclerosis were randomly divided into a treatment group and a control group，30 cases in each.Both groups were given the initial treatment with prednisone acetate tablets，penicillamine tablets and vitamin E soft capsule，based on which the treatment group was given Shenmai Kaifei San and the control group was further treated with roxithromycin and acetylcysteine effervescent tablets.The 2 groups were treated for a course of 12 weeks.The clinical efficacy and the index changes of IL-6，TNF-α and TGF-β1 were observed before and after treatment in the 2 groups.Results：In the treatment group，19 cases were markedly effective，9 cases were effective，2 cases were ineffective，and the total effective rate was 93.30%；while in the control group，13 cases were markedly effective，8 cases were effective，9 cases were invalid，and the total effective rate was 70.00%.The difference was statistically significant between the two groups（P < 0.01）.After treatment，the indexes of IL-6，TNF-α and TGF-β1 in the 2 groups were lower than before treatment （P < 0.01），and the treatment group was better than the control group（P < 0.01）.Conclusion：The prescription of Shenmai Kaifei San is rigorous，scientific，clinically effective，safe and reliable.

【Keywords】 systemic sclerosis；Shenmai

Kaifei San（参麦开肺散）；pulmonary fibrosis；

IL-6；TNF-α；TGF-β1

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种不仅以皮肤真皮增生且表皮变硬增厚为表现，而且以内脏器官广泛的纤维组织增生导致肺脏、血管、消化道、肾脏、心脏等器官受损而引起全身性结缔组织纤维化、硬化的自身免疫疾病。其病程较长，胸部是最常见的受累部位之一[1]。SSc的肺部改变主要是肺间质性炎症和纤维化，临床主要表现是气短、干咳、紫绀、乏力，继而出现呼吸困难，活动耐受量降低等，病久则肺纤维化进行性加重，成为目前致死的主要原因[2]。因此，肺内炎症的消除和纤维化的抑制是SSc肺纤维化发病发展及有效转归的关键性因素。本研究观察参麦开肺散治疗30例SSc患者肺纤维化过程中，对患者炎症因子的释放产生症状及其治疗效果，通过高分辨率CT（HRCT）观察肺内磨玻璃样病变情况，并与对照组30例进行比较，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010年3月至2014年3月在本院风湿免疫科门诊就诊的SSc肺纤维化患者60例，根据受试者进入研究时间先后顺序进行编号，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组男3例，女27例；年龄34～57岁，

平均（44.6±6.2）岁；病程0.5～11年，平均（3.9±

1.5）年。对照组男4例，女26例；年龄35～53岁，

平均（43.9±5.8）岁；病程0.4～11.5年，平均（3.7±1.6）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照美国风湿病学会（ACR）1980年制订的SSc诊断标准[3]。主要标准：机体近端有硬皮病，即手指指间关节、掌指关节或跖趾关节以上任何部位皮肤有对称性增厚、变紧和浸润，可累及整个肢体、脸部、颈部及躯干。次要标准：①手指指端皮肤硬化，仅限于手指；

②手指指端因缺血有凹陷性瘢痕和指垫组织萎缩甚至消失；③双肺基底纤维化。具备主要标准或次要标准中两条者即诊断成立。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则：第3辑》[4]及《络病学》[5]，SSc归为中医痹证之“皮痹”范畴。主证：初起皮损水肿，逐渐萎缩变硬，自觉气短乏力，四肢远端发凉，严重者呼吸困难等。次证：舌质淡，少津，脉细数或沉紧。关于SSc肺纤维化气阴两虚辨证标准，同样参照文献[4-5]。主证：气短、咳嗽、咳痰、乏力等。次证：舌黯红，少津，脉细数或涩。符合以上主证和次证者即可辨证属中医“气阴两虚”。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准；②入组前3个月内均无系统规范长期应用相关药物史；③年龄18～65岁；④无严重心、脑、肾疾病，无并发严重感染；⑤患者知情同意并签署知情同意书，并能自愿应用本药物治疗及接受观察。

1.4 排除标准 ①SSc肺纤维化病程在3个月以下；②妊娠或哺乳期妇女；③吸烟、酗酒、过敏体质者以及精神病患者；④有严重心、脑、肾疾病以及严重并发症者；⑤病史资料缺失或不按疗程按时服药者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 基础治疗 醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207），

0.25 mg·kg-1·d-1，每日1次，晨起顿服；青霉胺片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022286），每次0.125 g，每日3次，口服；维生素E软胶囊（天津市中央药业有限公司，国药准字H12020262），每次0.1 g，每日3次，口服。

2.1.2 对照组 在基础治疗的基础上给予罗红霉素片（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字H20053725），每次150 mg，每日2次，口服；乙酰半胱氨酸泡腾片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334），每次600 mg，每日2次，口服。12周为1个疗程。

2.1.3 治疗组 在基础治疗的基础上给予参麦开肺散（河北以岭医院，冀药制字Z20050697，药物组成：西洋参、麦冬、丹参、绞股蓝、半枝莲、地龙、杏仁、紫苏子），每次5 g，每日3次，口服。12周为1个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 疗效评定标准 采用尼莫地平评分法[6]，即：（治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分×100%。显效：气短、咳嗽等症状大部分消失，活动能力增强，70%≤相对记分 < 100%，HRCT磨玻璃样病变减少，IL-6、TNF-α、TGF-β1指标较治疗前明显降低。有效：气短、咳嗽等症状减轻，30%≤相对记分 < 70%，HRCT磨玻璃样病变改善，IL-6、TNF-α、TGF-β1指标较治疗前降低。无效：气短、咳嗽等症状治疗后较少变化或加重，相对记分 < 30%，HRCT磨玻璃样病变、小叶间隔增多，特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象，肺功能恶化。

2.2.2 实验室检测指标 2组治疗前后分别进行血、尿、便常规检查及肝、肾功能等检查，分别观察血清细胞因子IL-6、TNF-α、TGF-β1变化情况。

2.3 统计学方法 采用SAS 6.12软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率明显优于对照组，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.01）。

3.2 2组治疗前后IL-6、TNF-α、TGF-β1指标比较 治疗后，2组IL-6、TNF-α、TGF-β1指标较治疗前均明显降低（P < 0.01），且治疗组降低情况明显优于对照组（P < 0.01）。见表2。

3.3 安全性评价 2组治疗前后患者肝、肾功能，血、尿、粪常规无明显异常，治疗期间均无明显不良反应。

4 讨 论

SSc肺纤维化属中医学“肺痹”“肺痿”范畴，其主要病机是气阴两虚，肺热叶焦，津血不足，络虚失养而导致肺脏萎弱不用的病理状态。肺痹与肺痿在一定条件下可以相互影响，肺痹强调邪实，为外邪痹阻，日久而入络，肺络失宣，则虚滞相加，络虚不荣，肺萎不用，正所谓“络虚则萎”。从现代医学角度而论，本病发病率女性约为男性的4倍[7]，

其致病原因复杂，复杂的炎性致病因素导致免疫功能调节紊乱、氧自由基损伤、胶原代谢失衡，导致肺泡基质重建形成肺间质纤维化，王艳勋等[8]报道，肺活检显示肺纤维化者高达70%～80%，成为SSc患者最主要的死亡原因。临床主要表现为活动后气短和久病后呼吸困难，气短是最为突出的临床表现，一般为进行性加重难以缓解，活动后或体位改变时均可引起症状加重，多伴有干咳少痰，或咯白色泡沫样黏痰。

在络病理论[9]的指导下，本研究小组探讨SSc肺纤维化的中医病机，气阴两虚是发病之本，毒瘀阻络为主要病理环节，络息成积是主要病理

归转，确立益气养阴、解毒通络、化痰消积的治疗大法。参麦开肺散方中君药西洋参补元气益肺阴、清虚热生津液，用于气虚阴亏、虚热烦倦之证候，对肺虚久咳导致肺内炎症可起到抑制作用，配麦冬可生津润肺，增强患者免疫功能；绞股蓝清热化痰消炎，与丹参、杏仁共为臣药，丹参活血凉血，杏仁止咳平喘，对患者虚劳失精、气短乏力有显著作用；半枝莲清热利湿、凉血解毒，佐绞股蓝功效明显；地龙通络平喘、清热利尿，苏子降气消痰止喘平喘，二药合为使药，可协助君臣药物治疗气阴两虚咳喘。其组方严谨，科学针对气阴两虚施药，有效化瘀通络，对临床患者气短、咳嗽、咯痰等症状有明显缓解作用，并可提高患者免疫功能，达到临床治疗显效状态。

IL-6、TNF-α、TGF-β1是SSc肺纤维化发病最重要的血清细胞因子[10-11]，SSc肺部间质性炎症，甚至纤维化由轻至重的演变，它们自始至终参与了肺损伤的过程，最初肺实质细胞炎症浸润及渗出，随着病情持续进展，成纤维细胞不断增加并分泌胶原，进而成纤维细胞逐渐增殖，使肺间质胶原细胞外基质合成增加，并在肺内增量沉积，致使大量肺泡塌陷，最终形成蜂窝肺，如此反复损伤可引起IL-6、TNF-α、TGF-β1合成持续增加，导致肺基质重建发生不可逆纤维化[12]。张文生等[13-14]研究表明，西洋参可促进血清蛋白合成，明显提高机体免疫力，其中人参皂苷有明显抗炎作用，麦冬生津养阴，对患者气息不和以及炎症消除有一定作用。丹参可提高机体血流速度，绞股蓝可消炎解毒，两药合用减少局部血管痉挛及炎症形成，能够有效降低炎症因子IL-6、TNF-α、TGF-β1在机体内分泌，从而缓解患者肺纤维化。

本研究结果显示，治疗组总有效率优于对照组（P < 0.01）。治疗后，IL-6、TNF-α、TGF-β1指标均较治疗前降低（P < 0.01），治疗组优于对照组（P < 0.01）。治疗组患者临床症状改善明显，这与IL-6、TNF-α、TGF-β1的表达明显下降，有效减轻SSc肺纤维化进一步发展息息相关。说明参麦开肺散可明显抑制肺组织中TNF-α、TGF-β1的分泌，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，抑制肺内炎症反应，发挥抗肺纤维化作用，明显改善症状，对提高患者的生存质量有一定的作用。患者肺内的炎症病变即HRCT磨玻璃样病变，与IL-6、TNF-α、TGF-β1水平表达增高呈正相关，磨玻璃样病变越多，IL-6、TNF-α、TGF-β1分泌水平越高，久之会形成难愈的肺纤维病变。本研究对肺HRCT影像改变主要观察肺磨玻璃样病变，经过合理治疗，治疗组10例肺内磨玻璃样病变在疗程内逆转消失，仅4例遗留少量纤维化改变；对照组12例肺内磨玻璃样病在疗程内逆转消失，11例遗留纤维化改变。李小佼等[15]曾研究发现，磨玻璃样病变属炎症性改变，属于可逆性病变，而对于小叶间隔增厚及蜂窝肺等病变，一般属于不可逆病变。虽然对照组罗红霉素联合乙酰半胱氨酸泡腾片可减轻肺间质改变患者肺内炎症情况，抑制炎症因子的表达，减轻纤维化形成[16]，但治疗组组方中以西洋参、麦冬、丹参等为主的药物可以提高机体免疫力，抑制炎症的产生，促进血液有效循环，对肺内炎症病变的消除有很好的治疗效果，从而抑制IL-6、TNF-α、TGF-β1分泌，进一步降低肺纤维化的形成。至于肺内已经形成的小叶间隔增厚、网格影、多灶性肺气肿，甚至蜂窝肺等病变，HRCT观察2组治疗前后均没有明显变化，但患者经过临床治疗后症状大有改善，且治疗组优于对照组。

综上所述，参麦开肺散具有益气养阴、化痰解毒通络、宣肺降气之功效，通过降低炎症因子IL-6、TNF-α、TGF-β1指标，改善患者呼吸道气短、胸闷等症状，并且服药疗程中诸项安全性检测指标未见异常，无毒副作用，表明参麦开肺散在治疗SSc肺纤维化中诸药搭配合理科学，药性既平稳又能达到理想治疗效果，值得临床医生进一步推广应用。

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收稿日期：2016-03-09；修回日期：2016-08-04