刘湘琼，连保峰，林勇



肝癌基因调控网络研究进展

刘湘琼1,3，连保峰2,3，林勇1

1 上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093;2 上海交通大学附属第一人民医院，上海 200240;3 上海生物信息技术中心，上海 201203

肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC) 是我国常见的恶性肿瘤之一。肝癌基因调控网络(HCC regulatory network，HCC GRN) 是研究肝癌分子机制的重要途径之一，其节点包括肝癌相关的分子，如miRNA、TF等，网络的边由节点间相互作用关系构成。基于不同类型的数据构建的肝癌基因调控网络其类型及特征各有不同。综合近年来肝癌基因调控网络研究发现，由TF与miRNA构建的肝癌转录调控网络更能揭露肝癌关键基因，反映关键基因在调控网络中的扰动情况。整合基因变异信息与调控网络成为研究肝癌基因调控网络的趋势，但相应的研究几乎是空白的。本文从HCC GRN的数据来源、分类及特征，及各类型调控网络的近年研究情况等方面进行综述，并结合相关研究工作对肝癌基因调控网络研究现状进行分析与讨论，对前景进行展望，为这一领域研究工作提供参考。

肝癌，基因调控网络，转录调控网络，基因变异

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC) 简称肝癌，是我国常见恶性肿瘤之一，在全球频繁发生癌症的死亡率中排第3位，其发病原因通常与特定风险因素相关，包括乙肝或丙肝感染，高酒精摄入量，或肥胖引起的脂肪肝等[1]，且在肿瘤发生发展过程中，与其相关的关键基因在癌症不同阶段中表达具有差异性。由此看出肝癌发生发展不仅受到差异基因作用，还受到多种因素造成的基因改变积累及基因相互作用影响，是一种多基因复杂疾病。因此，在研究肝癌相关基因的基础上，进一步研究其基因间相互作用关系十分必要。生物学研究也表明，基因及其产物并非单独起作用，而是参与在复杂的、相互联系的通路、网络和分子系统中，它们之间相互作用、相互影响[2]。在肝癌研究中，肝癌基因调控网络(HCC gene regulatory network，HCC GRN) 形象地描述了肝癌基因间相互关系，可以帮助寻找与肝癌密切相关的关键基因，为了解肝癌致病机理提供新线索[3]。

1 HCC GRN数据来源

构建肝癌基因调控网络的数据主要为：染色质免疫沉淀(Chromatin immunoprecipitation assay，ChIP) 实验数据，基因表达谱，二代测序数据。如今二代测序技术蓬勃发展，基因组及转录组数据随之剧增，为研究肝癌基因调控网络提供了更多信息。因此研究者们都倾向使用二代测序数据构建及研究肝癌基因调控网络[4]。同时，相应的数据库也很多，常见的数据库有：TCGA (The Cancer Genome Atlas)，ICGC (International Cancer Genome Consortium)，GEO (Gene Expression Omnibus)。癌症基因组图谱数据库TCGA是由国家癌症研究所和国家人类基因组研究所及美国国立卫生研究院等共同完成，旨在为研究者们提供一个数据下载、分析的平台。国际癌症基因组协会数据库ICGC收录了50种不同癌症类型或亚型的基因组、转录组等信息，提供给研究者们查询癌症相关信息的平台。基因表达集数据库GEO是一个公开的功能基因组数据库，供研究者查询及下载芯片数据等信息。这些数据库收集了肝癌相关的多种类型数据信息，如基因甲基化、mRNA表达谱、microRNA (miRNA) 表达谱、拷贝数变异、突变等大规模数据。本文将以上3种常见数据库收录的肝癌相关数据信息进行汇总 (表1)，为研究者们提供参考。

2 HCC GRN分类与特征比较

肝癌基因调控网络基于不同数据类型构建，使最终得到的网络类型也不同。肝癌基因网络中，一般以共表达基因(Co-expression gene)、转录因子(Transcription factor，TF)、miRNA、基因(Gene) 或这些调控子的集合作为网络节点；基因间相互作用的关系则作为网络的边，从而构成基因网络[5]。根据网络中调控子间相互作用的关系[6-10]，可以将肝癌调控网络分为3类：miRNA-gene调控网络、TF-gene调控网络、TF-miRNA调控网络。此外，由共表达基因构成的共表达网络，对肝癌基因网络研究也具有十分重要的意义[11]。因此本文将肝癌常见的3种调控网络及共表达网络汇总 (表2)，并根据其不同的网络特征分类综述。

2.1 Co-expression基因网络特征

Co-expression gene网络即基因共表达网络。共表达基因具有相似生物功能，其产物也具有相似功能，但在亚细胞定位中，它们并不存在相同位置上[12]。在共表达调控网络中，每个节点代表一个基因，若两节点上的基因在适当地选择组织样本上有显著的共表达现象，则这两个节点相连[11]。通过分析基因共表达网络中具有相似功能的基因，可以寻找未知基因的功能，为发现新基因提供线索。因此基因共表达网络也越来越多地运用于系统生物水平上基因功能的研究。

表1 各数据库收录肝癌相关数据信息

In TCGA database, 375 means 375 cases. In ICGC database, 996 means 996 donors. In GEO database, the number means the counts of DataSets and Series, for example 662 means the counts of 28 DataSets and 634 Series. There are some shorthand: SNP (Single nucleotide polymorphism), METH (Mythlation), SSM (Simple somatic mutation), CNSM (Copy number somatic mutation), GE (Gene expression), NcRNA (Non-coding RNA), GV (Gene variation).

表2 肝癌基因网络分类

2.2 miRNA-gene调控网络特征

miRNA是一类具有调控功能的非编码RNA，长度为18−25个核苷酸。它们在肝癌细胞中常常是差异表达，通过调控基因转录后表达来影响细胞进化、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等生物过程[13]。miRNA与其靶基因间调控关系为多对多，如1个miRNA可能调控上千个mRNA，而1个mRNA可能调控多个miRNA[14]。miRNA-gene调控网络基于这个理论建立，意味miRNA不管在生理还是病理过程中的干扰或调控机制十分复杂。由于目前实验方法的局限性，从miRNA与靶基因间的多层次调控关系中研究和发现miRNA的调控机制及其生物功能[15]十分困难。而miRNA-gene调控网络在系统生物学的角度上提供了系统的、综合的观点，miRNA-gene调控网络能够清晰地反映miRNA在网络中发挥的功能，由此可以揭露其对肝癌基因的关键调控机制。

2.3 TF-gene调控网络特征

TF-gene调控网络描述的转录因子及其靶基因间调控关系，是控制基因表达的中心环节，也是基因表达的主要控制水平。根据生物中心法则，DNA转录为RNA后翻译为蛋白质，该过程中的转录水平为基因变异常发阶段，也是癌症高发期。因此TF-gene调控网络描述的转录因子与靶基因间的调控关系[16]，能够帮助了解肝癌等癌症的发生机制或其关键基因对肝癌疾病的影响，为临床诊断提供更多线索。

2.4 TF-miRNA调控网络特征

TF-miRNA调控网络主要描述转录因子与miRNA间调控关系。TF是基因表达主要调控因子[17]，可充当激活剂或抑制剂[18]；miRNA一般会抑制mRNA的表达[13]，但miRNA仍在调控系统中处于关键位置[19]，两者具有良好的调控靶基因表达的能力[20-21]，是全局基因调控网络的主要调控因子。在TF-miRNA调控网络中，TF与miRNA可以同时调控同一基因，TF又可以在转录结合位点上游区域与顺式调控模式相互作用，激活或抑制miRNA的表达，从而间接调控靶基因的表达(图1)[22]。在TF-miRNA调控网络中普遍认为TF起主要调控作用，miRNA为辅助调控作用。研究发现TF与miRNA的协同作用普遍存在活细胞中，通过TF-miRNA调控网络研究肝癌具有重要意义。

图1 TF、miRNA、target gene间的调控关系[22]

3 HCC GRN研究进展

文中收集近年来肝癌基因调控网络的研究，不同类型的肝癌基因调控网络研究都取得了不同程度的进展。

3.1 Co-expression基因网络研究

2009年Wong等研究发现TOP2A的高表达与病毒血管入侵有关[23]。2008年Lin等研究含有247个肝癌样本分析案例中，ASPM在66%的样本中处于高表达状态，该现象也与病毒血管入侵有关[24]。2011年Minguez等证实CDKN3为肝癌病毒血管入侵信号的一部分[25]。这些研究阐释具有相似功能的基因都倾向于共同表达。2012年Drozdov等利用基因共表达网络研究肝癌。文中利用网络比较分析264个人类芯片数据，监控并记录肝脏分别在健康状态、肝硬化状态及肝癌状态下的变化，并用共表达基因构建肝癌基因相关性网络。通过网络分析得到几个在网络中连接程度较好的共表达基因，分别为ASPM、CDKN3、NEK2、RACGAP1、TOP2A，并发现NEK2与RACGAP1、ASPM与TOP2A、CDKN3与TOP2A分别具有较高的皮尔森相关系数值，其中TOP2A在肝癌中处于高表达状态[12]。因此基因共表达网络可以通过一些未知基因的共表达功能性质来识别它们的生物特征角色，这对研究肝癌或其他癌症具有重要意义。

3.2 miRNA-gene调控网络研究

2010年Burchard等通过构建96对肝癌肿瘤组织与非肿瘤组织的miRNA-gene调控网络，发现miR-122在肝癌中低表达，其参与调控的通路发生功能紊乱，并且miR-122可作为肝癌的预后标记[26]。miR-122调节线粒体的代谢，其下调可能损害肝脏关键功能，导致肝脏病人发病率及死亡率的提升。2012年Huang等通过构建miRNA-gene调控网络发现3个与细胞增殖相关的miRNA：miR-101、miR-199a-3p和miR-139-5p，这些miRNA显著富集于转录调控功能簇中，其中miR-101调控着多个肝癌细胞周期相关的基因[27]。2014年Han等筛选表达显著上调的miRNA-224和表达下调的miRNA-214，分别构建它们与其靶基因间的调控网络，发现miR-224与miR-214与肝癌细胞内信号级联及信号传导通路相关，其中miR-214通过抑制肿瘤生长因子来抑制肿瘤的发生发展[28]。2015年Zhang等通过miRNA-gene调控网络发现miR-19a直接靶向调控Cyclin D1，而miR-19a/Cyclin D1在肝癌靶向治疗和预后中起关键性作用[29]。Ding等通过通路富集分析和miRNA-gene调控网络研究肝癌干细胞，发现与其相关的肿瘤入侵、转移通路以及MAPK信号转导[30]。通过这些研究发现，miRNA-gene调控网络相比传统的实验方法，更容易揭露miRNA在生物过程中的调控机制，为研究肝癌疾病提供有利线索。

3.3 TF-gene调控网络研究

2006年Zindy等[31]建立TF-gene调控网络发现两个重要主节点P53和Jun，这2个因子在肝癌中为重要转录调控因子[32-33]，此外还发现连接在两者之间的关键调控因子MEN1，该因子直接调控肿瘤中相关蛋白质[34]如JunD，并推断其在基因调控网络中主要影响肝硬化和肝癌演化过程。2009年Tomaru等[35]利用Matrix RNAi (Matrix RNA interference) 方法建立TF-gene调控网络发现肝癌细胞核内因子(Hepatocyte nuclear factors，HNFs) 与其他转录因子间的交叉反应，这些转录因子在肝脏及肝细胞中具有关键调控作用，同时发现干扰转录因子的分层调控流线：(FOXA1，RXRA)→TCF1→ (HNF4A，ONECUT1)→(RORC，CEBPA)。2012年Zhu等基于样本转录数据及动态级联方法构建肝癌动态基因调控网络，观察肝癌不同阶段的网络连通性，如当置信域为0.5时，正常肝脏、肝硬化、肝脏异常、肝癌早期、肝癌中期的网络连通性分别为143、86、76、64、79，以此推断肝脏在健康状态时基因调控处于较稳定状态，类似的，肝癌早期的低网络连通性说明肝癌基因进化速度要高于肝癌的其他阶段[36]。2014年Li等在TF-gene调控网络中整合肝内胆管癌 (ICC) 的拷贝数变异 (CNV) 数据，发现33个富集在ICC相关信号通路中的模块，并证实CNV通过定位节点基因的位点或调控因子来干扰信号通路[37]。通过TF-gene调控网络可以发现关键转录因子及其在疾病中的关键调控机制，为研究肝癌提供新线索，且Li等的研究突破了仅基于基因表达数据信息构建调控网络的方法，将拷贝数变异信息融入TF-gene调控网络，为研究肝癌等疾病提供新思路。

3.4 TF-miRNA调控网络研究

2012年Zeng等构建由TF与miRNA组成的肝癌转移网络和肝癌非转移网络，识别出miR-16、miR-30a、Let-7e以及miR-204为导致肝癌转移的关键miRNA调控因子[38]。2015年Lin等通过TF-miRNA调控网络发现与癌症高度相关的调控反馈回路，其中STAT1与miR-155-5p调控反馈回路中与调控肿瘤生物过程相关的功能在7种癌症中都处于激活状态，这种反馈回路的失衡对致癌有重要影响[39]。因此，通过TF-miRNA调控网络可以了解生物过程中主要调控因子，即TF与miRNA的调控作用及其对肝癌等癌症的关键影响作用，促进对肝癌进一步了解。

4 HCC GRN研究现状分析与思考

纵观基于基因表达谱的肝癌疾病研究，其发展经过几个阶段的演化：首先是单基因谱，它简单明了，不管是针对肝癌诊断样本，预测结果还是预后，多数基因列表已被报道，然而要解释单基因的功能范畴还是十分艰难；其次是网络构建和功能注释，网络分析使得基因结构化分组，且挖掘功能模块有助于发现下一步肝癌研究重点，相比较单基因谱是一个很大的进步；接着是网络中心节点的扰动影响，肝癌转录调控网络是肝癌网络研究的热点，但由于网络中的功能模块可能仍然是分散的，彼此不相连的，试图寻找网络中的因果干扰仍是很多计算生物学的主要目标。而TF-miRNA调控网络中TF与miRNA都是基因表达调控中主要的调控子，该网络中反映的调控机制更容易发现肝癌关键基因及其扰动情况，这对肝癌调控网络的研究具有重大的促进作用。

图2 CNV-ICC-TRN与KEGG信号通路综合分析[37]

然而从肝癌转录调控网络中去识别可能的因果干扰关系的研究，虽然对肝癌研究有重要意义，但将肝癌变异信息与调控网络整合的研究几乎空白。随着高通量技术不断发展，二代测序技术广泛运用，基因组和转录组[40-41]等多组学数据大量涌现，尤其是单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP) 芯片的发展和拷贝数变异(Copy number variation，CNV) 数据的增加，针对肝癌基因调控网络的研究不再仅仅基于一般性的基因表达数据，结合基因组及转录组分析将会变得越来越普遍。2013年Sia等将第二常见的肝癌——肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) 样本基因表达信息与CNV整合分析，并将样本分成两组：增殖组和炎症组[42]。本课题组在此基础上构建了CNV-ICC-TRN，并识别出包含CNV信息的关键转录模块，此外通过整合分析调控模块与KEGG信号通路，发现基因变异扰动会发生在通路组件上 (图2)[37]。该研究不仅关注信号通路中的基因变异信息，还扩展到通路以外的基因变异信息。本课题组将计划进一步把SNP信息整合入转录调控网络，由于SNP更特定的影响基因，通过定位肝癌相关SNP位点，能够进一步了解肝癌发生机制。因此，整合肝癌基因变异信息与其调控网络的研究将成为趋势。

5 展望

随着技术的发展，越来越多的基因变异信息如SNP、染色体转置、CNV等等，利用多中心多组学数据构建肝癌基因转录调控网络，结合已有数据库整理出与肝癌相关的变异信息，构建变异信息与肝癌基因间的调控关系网络，并深入分析由这些变异导致网络关系的变化，将会促使我们更深层次地了解肝癌致病机理。随着药物靶标数据库的增加，新药物发展战略的提升，整合基因变异信息与转录调控网络的生物信息分析方法也将使实验数据更接近可能的临床干预，为肝癌靶向治疗提供更有力的理论支持。

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(本文责编 陈宏宇)

Gene regulatory network of hepatocellular carcinoma: a review

Xiangqiong Liu1,3, Baofeng Lian2,3, and Yong Lin1

1,,200093,2,,200240,3,201203,

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common malignant tumors. HCC gene regulatory network (HCC GRN), whose nodes consist of genes, miRNAs or TFs and whose edges consist of interaction relationships of nodes, is one of the important ways to study molecular mechanism of HCC. Based on various experimental data, types of HCC GRNs could be conducted such as TF-miRNA regulatory network. Integrating the studies of HCC GRN, TF-miRNA transcriptional regulatory network performs better in identifying core genes which play important roles in network disturbances. It is a trend that gene variations and transcriptional regulatory networks should be combined, however the corresponding research is almost blank. This review summarizes the source of HCC data sources, the classification, character, and research program of HCC GRN. Finally, according to present analysis and discussion of progress and research status of HCC GRN, we provide a useful reference for researchers.

hepatocellular carcinoma, gene regulatory network, transcriptional regulatory network, gene variation

January 19, 2016; Accepted: March 3, 2016

Yong Lin. Tel: +86-21-55271081; E-mail: yong_lynn@163.com

Supported by:National Natural Science Foundation of China (Nos. 81402581, 31301092).

国家自然科学基金 (Nos. 81402581, 31301092) 资助。