罗树玲 郑春艳 曹锦慧

【摘要】目的：对于经常性疼痛和经醋酸炔诺酮治疗6个月后效果不佳的子宫内膜异位症患者，再经地诺孕素治疗6个月后患者的治疗效果满意度评价。方法：纳入65名患者进行两年的前瞻性研究；患者在经地诺孕素治疗期间与醋酸炔诺酮治疗期间效果的比较，主要观测指标采用李克特量表（Likert scale）进行测定，次要观测指标评价疼痛度、生活质量、性功能变化和囊肿体积的变化。结果：地诺孕素治疗3个月和6个月与醋酸炔诺酮治疗时基线值相比患者的满意度明显改善（P<0.001）；EHP-30 和FSFI对生活质量和性生活质量的评价表明，患者在治疗6个月后明显改善；在治疗期间子宫内膜异位的结节体积未发生明显变化。结论：本研究结果表明地诺孕素可以用于子宫内膜异位症患者有效的治疗手段，尤其是对于经醋酸炔诺酮治疗效果不佳的患者。对于地诺孕素和醋酸炔诺酮作为一线和二线治疗药物尚需进一步的临床对比性实验研究。

【关键词】子宫内膜异位症；地诺孕素；醋酸炔诺酮

Analysis of dienogest in patients with endometriosis-related pain after poor treatment of norethisterone acetateLUO Shuling， ZHENG Chunyan， CAO Jinhui. Department of Obstetrics and Gynecology， Yulin Xingyuan Hospital， Yulin 719000， Shaanxi， China

【Abstract】Objectives： To evaluate patients satisfaction at 6-months dienogest （DNG） treatment in women with symptomatic rectovaginal endometriosis that had pain persistence and were unsatisfied after 6-month norethisterone acetate （NETA） therapy. Methods： The prospective study enrolled 65 women. The main outcome was measured by using a Likert scale. Secondary outcomes were to evaluate the differences in endometriosis-related pain， quality of life， sexual function changes and volumetric nodules changes during DNG compared to NETA treatment. Results： Patient satisfaction improved at 3- and 6-month （P<0.001， respectively） treatment with DNG compared with baseline treatment with NETA months. Changes in self-assessment of quality of life and quality of sexual life wre evaluated with the EHP-30 and FSFI， and improvement was found after 6 months treatment. There was no significant change in the volume of the endometriotic nodules during treatment. Conclusion： DNG is effective in treating symptomatic women with endometriosis even in a particular endometriotic subpopulation after poor NETA treatment. Further randomized clinical trials comparing these two progestins both in first and second line are warranted.

【Key words】Endometriosis； Dienogest （DNG）； Norethisterone acetate

【中图分类号】R711.74【文献标志码】A

子宫内膜异位症（Endometriosis， EMS）是内膜组织异位于子宫腔内的育龄妇女常见性疾病，具有明显的雌激素依赖性，其常见临床症状为痛经、盆腔疼痛、月经过多，并且严重者会造成生育能力受损，已成为严重影响女性的正常健康生活的重要疾病[1-3]。目前药物治疗（包括孕酮类）不能根除子宫内膜异位损伤，但是可以安全有效的缓解子宫内膜异位症的疼痛症状状[4，5]。许多孕酮类药物已证明在控制子宫内膜异位症相关性疼痛方面既安全又有效，因此可以作为一线治疗药物[1，4]。本研究主要是针对性研究对醋酸炔诺酮治疗效果不满意的患者，再更改为地诺孕素后的效果评价。现报告如下。

1资料和方法

1.1研究对象

2011年3月至2013年5月在我科接受诊断和治疗的子宫内膜异位症患者。纳入标准：（1）患者出现持续性疼痛（根据视觉模拟评分法至少一种症状程度>8）；（2）服用醋酸炔诺酮（2.5～5mg/d）治疗6个月；（3）对于目前治疗方案不满意或者非常不满意（根据李克特量表评估）。排除短期内欲怀孕或者电子数据信息不全，无法进行随访跟踪的患者。所有被纳入的患者均签订知情同意书并且经医院伦理委员会审核通过。

1.2药物治疗

对被纳入的研究对象给予醋酸炔诺酮治疗：口服2.5～5 mg/d，疗程6个月；醋酸炔诺酮治疗6个月后，给予地诺孕素治疗：口服2mg/d，疗程6个月。

1.3疗效评价

患者的满意度是主要的评价标准；次要评价标准为：疼痛症状的改变，结节体积，生活质量和性生活质量变化等；患者的疼痛程度通过视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）进行评估；患者结节体积通过采用虚拟器官计算机辅助分析软件（virtual organ computer-aided analysis，VOCAL， 美国GE医疗）进行测定；通过子宫内膜异位症健康量表（Endometriosis Health Profile-30，EHP-30）和女性性功能量表（female sexual function index，FSFI）对生活质量和性生活质量变化的评价和不良事件影响的记录。

1.4统计分析

所有数据均采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料用（±s）表示；两治疗组间比较采用配对t检验和Mann-Whitney U检验，多重比较采用Dunnett单因素方差分析；分类变量比较采用χ2 检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1研究对象基本信息

根据意向处理分析，65例患者均进入结果分析。在治疗6个月按照意向处理分析，地诺孕素治疗组9例（13.8%）对治疗效果非常满意，33例（50.8%）对治疗效果满意，20例（30.8%）对治疗效果不确定，2例（3.1%）对治疗效果不满意，1例（1.6%）对治疗效果非常不满意。总体来说，在地诺孕素治疗6个月64.6%（42例）患者对治疗效果满意或者非常满意，与治疗3个月（16.9%，P<0.001）和基线值（P<0.001）相比差异显著。见表1。

2.2子宫内膜症相关性疼痛治疗后比较

地诺孕素可以有效的控制子宫内膜异位症相关性疼痛。与基线值相比慢性盆腔疼痛和性交困难在治疗后3个月和6个月显著性降低（P<0.05），而排泄困难只在治疗6个月后显著性降低（P<0.05）。见图1。

2.3子宫内膜异位症患者生活质量和性生活质量比较

子宫内膜异位症患者生活质量和性生活质量评估如图2所示。地诺孕素治疗6个月后EHP-30各项评分降低，导致总体评分低于基线水平（醋酸炔诺酮治疗6个月）[（60.11±5.86） vs. （54.34±6.65），P<0.05]，患者的生活质量明显改善（图2A）；地诺孕素治疗6个月后FSFI值与醋酸炔诺酮治疗6个月相比较显著性增加[（23.89±1.34） vs. （21.64±1.68），P<0.05]（图2B）。

2.4子宫内膜异位症患者结节体积的变化

基线值（醋酸炔诺酮治疗6个月）和地诺孕素治疗6个月相比较子宫内内膜异位症患者的结节体积未发生显著性变化[（2.96±1.12）cm3，（2.77±0.95）cm3，P=0.306]。见图3。

2.5不同的治疗方式患者血脂的变化

醋酸炔诺酮治疗6个月与地诺孕素治疗6个月的生化指标基本一致，无明显差异。见表2。

3讨论

本研究表明地诺孕素可以明显改善子宫内膜异位症患者相关性疼痛症状，并且有良好的安全性和耐受性，在临床表现和生化指标上也与之前的研究结果相一致[6-10]。近年来一些研究也表明，地诺孕素可以有效的控制子宫内膜异位症患者的疼痛症状，同时在出血模式和血脂分析方面也显示出很好的耐受性[11]。地诺孕素的作用机制与其它孕酮如醋酸炔诺酮略有不同，高选择性的与雌激素受体相结合，直接降低子宫内膜异位细胞的增殖和细胞因子的产生[12]。通过上述的分子机制可以从药理学上解释对于服用类似的孕酮类醋酸炔诺酮更改为地诺孕素后具有更好的临床结果。

一些研究表明，孕激素和地诺孕素具有抗炎作用，可以影响子宫内膜异位症患者的盆腔环境[12]，我们假设地诺孕素可能通过其它机制直接影响外部神经炎症反应[13，14]，进而达到对中枢敏感机制，这在引起和调节子宫内膜异位症患者相关性疼痛感觉具有重要意义[15，16]。

本研究进一步确定地诺孕素对血脂水平影响甚小，这也与之前的研究结果相一致[6-10]，醋酸炔诺酮治疗6个月与地诺孕素治疗6个月相比脂质水平基本上保持稳定（表2）；在临床是维持脂质水平成基本稳定的状态，在药品管理方面很重要，尤其是对于需要长期服用的药物[17]。

先前的研究结果表明地诺孕素可以促进前期临床模型人子宫内膜异位细胞的凋亡，主要通过抑制细胞增殖和芳香酶的生成[18]，但是本研究中并未从临床上证实地诺孕素可以导致阴道结节体积的变化。然而，这可能与研究对象对醋酸炔诺酮治疗未受益相关，研究对象可以看成临床上孕酮抵抗的人群，因此对孕酮诱导的凋亡产生耐药性[19]。

此项研究存在着一些不足之处，首先本研究非随机性研究，另一个不足之处在于对于子宫内膜异位症的诊断主要基于阴道超声检查而不是采用腹腔镜检查和组织学检查，地诺孕素的实际治疗效果高于研究中所能检测到的效果。

综上所述，本研究对于前期经醋酸炔诺酮治疗效果不佳的患者再次给予地诺孕素治疗的效果进行评价，结果显示根据处方的用药量地诺孕素（2mg/d）可以明显的改善患者的满意度、子宫内膜异位症相关性疼痛症状、生活质量和性生活质量。基于地诺孕素和醋酸炔诺酮作为一线和二线治疗药物尚需进一步的临床对比性实验研究。

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