王辉 郭丽芳 葛一平 吴余乐 吴秋菊 张孟丽 王千秋 林彤

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所激光科（第一作者现在青岛大学附属医院皮肤科，266003），性病临床防治室（王千秋）

黄褐斑病因、加重因素及对生活质量影响的横断面研究

王辉 郭丽芳 葛一平 吴余乐 吴秋菊 张孟丽 王千秋 林彤

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所激光科（第一作者现在青岛大学附属医院皮肤科，266003），性病临床防治室（王千秋）

目的 研究黄褐斑患者的病因、加重因素及对生活质量的影响。方法 通过问卷形式收集166例女性黄褐斑患者的人口学资料、行为学资料、临床资料，并计算黄褐斑面积及严重程度评分（MASI）、皮肤病生活质量评分（DLQI）、黄褐斑生活质量评分（MELA-SQOL）。通过多元线性回归分析，寻找黄褐斑严重程度及患者生活质量影响因素。结果 33.13%（55/166）的患者在发病前1年内有怀孕史。4.82%（8/166）的患者发病前1个月内有明确日光暴晒史。患者MASI评分（5.99±4.01）分，DLQI评分（4.34±4.41）分，MELASQOL评分（30.54±17.91）分。黄褐斑MELA-SQOL评分随着年龄的增长降低（β=-0.220，t=2.874，P＜0.05），随着皮损颜色的加深上升（β=0.217，t=2.827，P＜0.05）。绝经前黄褐斑患者随着年龄的增长MASI评分增加（β=0.244，t=3.387，P=0.001），Fitzpatrick皮肤分型为Ⅳ型的患者MASI评分较Ⅲ型皮肤高（β=0.322，t=4.615，P＜0.001）。结论黄褐斑的发病与激素水平波动和日晒有关。黄褐斑颜色越深、年龄越小的患者生活质量受黄褐斑的影响越大。FitzpatrickⅣ型患者较Ⅲ型的患者黄褐斑更重。绝经前黄褐斑患者随着年龄增长皮损有加重趋势。

黄褐斑；人口统计学；疾病特征；生活质量；横断面研究；病因；加重因素

黄褐斑为多发于颜面部的慢性皮肤色素代谢障碍性疾病，表现为面部以两颊为主的黄褐色对称性点片状色素沉着斑，病因及发病机制复杂，治疗效果欠佳。我们对166例女性黄褐斑患者的临床资料进行整理，分析黄褐斑的病因、加重因素及对患者生活质量的影响。

对象和方法

一、对象

收集2014年12月至2015年3月中国医学科学院皮肤病研究所激光科门诊女性黄褐斑患者166例，就诊年龄（39.33±0.4）岁。学历：45.78%（76/166）为高中、中专、大专，28.31%（47/166）为大学，18.07%（30/166）为初中。

入选标准：①符合中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组2003年制定的《黄褐斑的诊断和疗效标准》［1］；②能够清楚回忆发病过程并愿意配合调查者。排除标准：①其他面部炎症性疾病（如日光性皮炎、面部湿疹、面部接触性皮炎、颜面再发性皮炎等）可能造成色素沉着影响诊断者；②无法理解问卷内容或拒绝配合调查者。

二、方法

采用问卷调查法，由具有中级及以上职称的皮肤科医生指导在门诊就诊的黄褐斑患者填写调查表。内容包括：①人口学资料，包括年龄、受教育程度、婚姻状况；②行为学资料，包括月经史、怀孕史、日光暴晒史和防晒措施；③临床资料，包括病程、发病部位、遗传史、合并疾病和加重因素（由各种原因造成黄褐斑皮损面积扩大或颜色加深视为黄褐斑加重）；④皮肤病生活质量指数量表（dermatology life quality index，DLQI）［2］，皮肤疾患在过去 1 周内对患者的生活影响，包括症状及躯体感受、心理感受、外出活动、衣服的选择、社交娱乐、体育锻炼、工作、家庭或朋友的关系、性生活、日常生活，总分0～30分，分值越高，生活质量越差；⑤黄褐斑生活质量评分量表 （melasma quality of life scale，MELA-SQOL）［3］，该量表是针对黄褐斑患者设计、旨在评价黄褐斑对患者生活质量影响的量表，共10个问题，涉及黄褐斑患者的情绪、与人交往、自我评价等方面，总分0～70分，评分越高，黄褐斑对患者造成的影响越大；⑥由医生评估患者Fitzpatrick皮肤分型［4］、皮损颜色、部位、形状并计算黄褐斑面积及严重程度评分（melasma area severity index，MASI）［5］。MASI为评价黄褐斑患者皮损严重程度的评分，根据黄褐斑累及区域、皮损颜色深浅、皮损色素的均匀度对严重程度综合评价，总分范围0～48分，分数越高，黄褐斑程度越重。①～⑤可由患者自行填写，经医生检查无漏项及错项后收回，或者由医患采用一对一问答的形式来收集患者信息，经患者核对属实后回收问卷。所有纳入研究的患者均拍摄照片（尽可能采用相同的光线、角度、距离）。由2名不参与研究、中级及以上职称的皮肤科医师根据照片评价项目⑥中皮损相关特点并计算MASI评分。

三、统计分析

采用SPSS20.0统计分析软件进行分析。首先对观察指标及变量在调查对象中的分布采用描述性分析。使用多元线性回归分析的方法，在α引入=0.05，α剔除=0.10的水平下，以P＜0.05作为显著性判断标准，对变量进行筛选并建立多元线性回归模型，经过逐步回归筛选得到回归方程。

结 果

一、行为学资料

1.月经及怀孕史：97.59%（162/166）的患者有怀孕史（包括生育及流产），2.41%（4/166）的患者就诊前无怀孕史。60.84%（101/166）的患者月经初潮年龄为14～16岁，79.63%（129/162）的患者怀孕次数小于4次，53.7%（87/162）的患者首孕年龄＜25岁，见表1。166例患者中已停经者7例，停经年龄45～51岁。

2.紫外线暴露及防护措施：8例患者在黄褐斑发病前有明确的日光暴晒史。40.36%（67/166）的患者仅在户外活动或光线强时临时涂抹防晒霜，43.98%（73/166）的患者仅在夏天使用伞和遮阳帽进行物理防晒，见表1。

二、临床资料

1.病史及合并疾病：26.51%（44/166）的患者发病年龄＜30岁，15.06%（25/166）的患者发病年龄＞39岁，30～40岁发病占58.43%（97/166）。97.59%的患者已婚。51.2%（85/166）患者病程＜5年，9.64%（16/166）的患者病程 ＞10年，39.16%（65/166）的患者病程5～10年。遗传史、合并内科疾病及美容疾病情况见表1。有遗传史的患者中，一级亲属患黄褐斑者占 95.24%（40/42）。

2.诱因：33.13%（55/166）的患者在发病前1年内有怀孕史。4.82%（8/166）患者发病前有明确日光暴晒史，多为外出旅游、因工作需长时间在户外活动等。2例患者发病前有严重的失眠。1例患者为激光治疗雀斑后发病。1例患者为射频治疗后发病。1例患者使用“曼月乐节育器（左炔诺孕酮宫内节育系统）”后发病。

表1 黄褐斑患者行为学资料及临床资料

3.加重因素：43.98%（73/166）的患者工作劳累后加重，32.53%（54/166）的患者日晒后加重，19.88%（33/166）的患者月经期间加重。月经期间皮损加重的33（19.88%）例中有3例为已经绝经者，但他们绝经前有月经期皮损加重现象。166例中37（22.29%）例偶尔口服避孕药，5（3.01%）例经常、有计划地口服。偶尔服用口服避孕药的37例中有1例、经常服用口服避孕药的5例中有2例有口服避孕药后加重现象。

4.皮肤科医生评估及MASI评分、DLQI评分、MELASQOL评分：77.71%（129/166）的黄褐斑患者Fitzpatrick皮肤分型为Ⅲ型，22.29%（37/166）患者Fitzpatrick皮肤分型为Ⅳ型。71.08%（118/166）患者皮损为黄色-浅棕色，28.92%（48/166）为深棕色-黑色；47.59%（79/166） 为融合斑片，24.7%（41/166）为散在斑片，27.71%（46/166）为混合型，皮损颜色及类型示例见图1。黄褐斑患者MASI评分为（5.99±4.01）分，其中评分小于 5分者占 48.80%（81/166），评分大于10分者占13.86%（23/166）；DLQI评分为（4.34±4.41）分，认为该病对生活质量影响为轻度、中度、重度、极严重的患者分别为34.94%（58/166）、22.89% （38/166）、7.23% （12/166）、1.2% （2/166）；MELASQOL评分为（30.54±17.91）分，其中评分为10～30分、31～50分、51～70分的患者分别为57.83%（96/166）、25.3%（42/166）、16.87%（28/166）。

三、影响黄褐斑发病年龄、严重程度和对生活质量影响的因素分析

由于研究对象中有4例无孕史，无法统计首孕年龄，所以在统计分析中将4例剔除，仅分析有怀孕史的患者，采用多元线性回归的方法对变量进行筛选并建立回归模型，分析可能影响MELA-SQOL评分，MASI评分和发病年龄的因素，结果见表2。统计表明，MELA-SQOL评分与年龄呈负相关，与皮损颜色呈正相关。MASI与年龄呈正相关；与皮肤类型呈正相关，即Ⅳ型皮肤患者较Ⅲ型皮肤患者MASI评分更高。患者发病年龄与皮肤类型有关，Ⅲ型皮肤发病年龄早于Ⅳ型。

图1 黄褐斑皮损 1A：深棕色-黑色混合；1B：黄色-浅棕色融合斑片；1C：黄色-浅棕色散在斑片

讨 论

本研究对166例黄褐斑患者临床资料进行总结发现，黄褐斑患者皮损多为黄色-浅棕色融合的斑片，常见于年龄＞30岁有怀孕史的已婚患者。本研究中，黄褐斑患者首发年龄（33.71±6.50）岁，小于一项全球性的调查［6］中黄褐斑首发年龄（38岁）。统计结果显示，Ⅲ型皮肤发病年龄早于Ⅳ型，这与Fitzpatrick皮肤分型越低的患者发病年龄越早的研究一致［7］，可能皮肤分型高的患者皮肤中有较多的黑素细胞可以起到保护作用从而推迟黄褐斑的发病。166例黄褐斑患者MASI评分为（5.99±4.01）分，随着年龄的增大黄褐斑加重（本研究中黄褐斑患者年龄均＜54岁），黄褐斑严重程度与皮肤类型呈正相关，即Ⅳ型皮肤的患者黄褐斑较Ⅲ型皮肤皮损严重，提示Ⅳ型皮肤患者随着年龄增大应更加注重避免日晒、睡眠不足等加重因素。

表2 黄褐斑的发病年龄、严重程度、对生活质量影响的影响因素多元线性回归检验结果

8例患者发病前有明确日光暴晒史，32.53%的患者日晒后皮损加重，日晒无疑是黄褐斑诱发和加重的重要因素。患者防晒霜的使用极不规范，对正确涂抹防晒霜的方法掌握不佳，不重视物理防晒，室内或阴天的情况下防晒意识薄弱。而研究表明［8］，黄褐斑患者每日2次使用防晒指数（SPF）＞30的防晒霜2个月后MASI评分降低49.78%。185例孕产妇怀孕期间使用SPF 50+、UVA-PF 28的防晒霜后，黄褐斑的发病率仅为2.7%，远低于同一组调查人员在同一地区相同时间段调查的未使用防晒霜的孕产妇黄褐斑的发病率（53%）［9］。因此，在孕产妇、有黄褐斑遗传史、室外工作的人群中普及防晒霜使用的必要性及正确的使用方法可降低黄褐斑的发病率。

本研究黄褐斑患者中有55（33.13%）例在怀孕后1年内出现黄褐斑，说明高水平的雌激素、孕激素可能是黄褐斑的诱发因素之一。65例患者发病在生育后1～22年不等，没有口服避孕药史，没有卵巢囊肿、内分泌疾病或接受激素替代治疗，且无月经期间皮损加重的表现，所以激素水平波动不是黄褐斑唯一的诱发因素。166例患者中已停经者有7例，停经后仍有黄褐斑的患者相对较少。国外有研究显示，黄褐斑在50岁左右自行消退［10］，可能与缺少雌孕激素支持及皮肤中活跃的黑素细胞数目减少有关，说明雌孕激素虽不是唯一诱发因素，但可能对黄褐斑持续存在起着重要作用。在对黄褐斑患者体内雌孕激素进行检测的结果也验证了我们的推测，即17-β雌二醇是黄褐斑诱发和维持［11］的重要因素。

一项多中心的全球性调查发现，48%的黄褐斑患者具有家族史，在家族史阳性的患者中，97%的患者为一级亲属发病［6］。我们的研究中有遗传史的黄褐斑患者占25.3%，其中一级亲属占95.24%，所以一级亲属中有黄褐斑患者也是黄褐斑发病的重要危险因素。

本研究中，6.02%的患者合并甲状腺疾病，黄褐斑与甲状腺疾病的关系目前仍不清楚。一项病例-对照研究显示黄褐斑患者和无黄褐斑对照者中血清甲状腺相关激素水平并无差异［12］。Lutfi等［13］研究发现，自身免疫性甲状腺病在怀孕或口服避孕药诱发的黄褐斑患者中发生率为70%，而在病因不清的特发性黄褐斑患者中发生率为12.5%，所以自身免疫性甲状腺疾病可能与激素水平波动诱发的黄褐斑有关。

Guinot等［5］所做的一项关于黄褐斑的加重因素的调查显示，日晒、怀孕、口服避孕药加重的患者比例分别为 84%（158/188）、51%（58/113）和38%（20/53）。我们发现，曾口服避孕药的42例患者中仅有3例有口服避孕药后加重的现象，这与国外的研究不一致，可能与国人选择避孕方式的不同有关。

本研究中，3例患者分别在激光、射频及果酸治疗后黄褐斑诱发或加重。外来刺激会导致局部炎症反应，表皮中的黑素细胞会生成更多的黑素来抵御不良刺激，导致黄褐斑生成或加重。与周围正常皮肤相比，黄褐斑皮损处会产生更多炎性介质，如，内皮素1，干细胞因子，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，一氧化氮合酶等［10］，也说明黄褐斑可由局部炎症反应所诱发或加重。

本研究中，黄褐斑患者DLQI评分［（4.34±4.41）分］小于慢性荨麻疹患者［（9.46±0.61）分］［14］、痤疮患者［（8.68±6.35）分］及白癜风患者［（6.34±5.93）分］［2］，说明黄褐斑对生活质量的影响小于荨麻疹、痤疮和白癜风。患者MELA-SQOL评分随着年龄增长而下降，且皮损颜色越深者，评分越高，说明年轻女性和皮损颜色较深者生活质量受黄褐斑影响相对较大。我们研究发现，黄褐斑对生活质量的影响并不与黄褐斑严重程度呈正相关关系。提示临床工作中，为了提高黄褐斑患者的生活质量，不仅应该对黄褐斑皮损进行积极的治疗，对中青年女性、皮损颜色深的患者还应进行心理疏导。

总之，黄褐斑是多种因素长期作用的结果，在黄褐斑高危人群中做好疾病的预防，对已经发病的患者避免加重因素，通过皮损治疗和心理疏导提高患者的生活质量具有意义。

［1］中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组.黄褐斑的临床诊断和疗效标准（2003年修订稿）［J］.中华皮肤科杂志,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.Pigmentation Skin Disease Group,Committee on Dermatology and Venereology,China Society of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine.Clinical criteria for diagnosis of and therapeutic efficacy evaluation in chloasma（2003 revised version）［J］.Chin J Dermatol,2004,37（7）：440.DOI：10.3760/j.issn：0412-4030.2004.07.027.

［2］李腾蛟,安金刚.DLQI测量寻常型痤疮及白癜风患者生活质量的研究［J］.皮肤病与性病,2011,33（3）：133-137.DOI：10.3969/j.issn.1002-1310.2011.03.004.Li TJ,An JG.The application of dermatology life quality index to patients with acne vulgaris and vitiligo［J］.J Dermatol Venereol,2011,33（3）：133-137.DOI：10.3969/j.issn.1002-1310.2011.03.004.

［3］Balkrishnan R,McMichael AJ,Camacho FT,et al.Development and validation of a health-related quality of life instrument for women with melasma［J］.Br J Dermatol,2003,149（3）：572-577.DOI：10.1046/j.1365-2133.2003.05419.x.

［4］Fitzpatrick TB.The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI［J］.Arch Dermatol,1988,124 （6）：869-871.DOI：10.1001/archderm.1988.01670060015008.

［5］Guinot C,Cheffai S,Latreille J,et al.Aggravating factors for melasma：a prospective study in 197 Tunisian patients［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24（9）：1060-1069.DOI：10.1111/j.1468-3083.2010.03592.x.

［6］Ortonne JP,Arellano I,Berneburg M,et al.A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23（11）：1254-1262.DOI：10.1111/j.1468-3083.2009.03295.x.

［7］Hexsel D,Lacerda DA,Cavalcante AS,et al.Epidemiology of melasmainBrazilianpatients：amulticenterstudy［J］.IntJDermatol,2014,53（4）：440-444.DOI：10.1111/j.1365-4632.2012.05748.x.

［8］Sharquie KE,Al-Mashhadani SA,Salman HA.Topical 10%zinc sulfate solution for treatment of melasma［J］.Dermatol Surg,2008,34（10）：1346-1349.DOI：10.1111/j.1524-4725.2008.34287.x.

［9］Lakhdar H,Zouhair K,Khadir K,et al.Evaluation of the effectiveness of a broad-spectrum sunscreen in the prevention of chloasma in pregnant women［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2007,21（6）：738-742.DOI：10.1111/j.1468-3083.2007.02185.x

［10］Miot LD,Miot HA,Silva MG,et al.Physiopathology of melasma［J］.An Bras Dermatol,2009,84（6）：623-635.PMID：20191174.

［11］Hassan I,Kaur I,Sialy R,et al.Hormonal milieu in the maintenance of melasma in fertile women［J］.J Dermatol,1998,25（8）：510-512.PMID：20191174.

［12］Yazdanfar A,Hashemi B.Association of melasma with thyroid autoimmunity：a case-control study［J］.Iran J Dermatol,2010,13（2）：51-53.

［13］Lutfi RJ,Fridmanis M,Misiunas AL,et al.Association of melasma with thyroid autoimmunity and other thyroidal abnormalities and their relationship to the origin of the melasma［J］.J Clin Endocrinol Metab,1985,61（1）：28-31.DOI：10.1210/jcem-61-1-28.

［14］刘江波,司爱丽,邓蕾,等.慢性荨麻疹患者生活质量评估及皮肤病生活质量指数的因子分析和信度分析［J］.中华皮肤科杂志,2011,44（1）：47-49.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.01.017.Liu JB,Si AL,Deng L,et al.Assessment of quality of life in patients with chronic urticaria and reliability of the Dermatology Life Quality Index（DLQI）［J］.Chin J Dermatol,2011,44（1）：47-49.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2011.01.017.

Etiology and aggravating factors of melasma and its influence on quality of life:a cross-sectional study

Wang Hui,Guo Lifang,Ge Yiping,Wu Yule,Wu Qiuju,Zhang Mengli,Wang Qianqiu,Lin Tong
Department of Laser,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang H［current affiliation：Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,China］,Guo LF,Ge YP,Wu YL,Wu QJ,Zhang ML,Lin T）;Department of Sexually Transmitted Disease Clinical Management,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Wang QQ）

ObjectiveTo investigate the etiology,aggravating factors of melasma and its influence on quality of life in patients.MethodsDemographic,behavioral and clinical data were collected from 166 female patients with melasma through a questionnaire survey.Melasma area severity index （MASI）,dermatology life quality index（DLQI）and melasma quality of life scale（MELA-SQOL）were calculated.Multiple linear regression analysis was carried out to identify factors influencing melasma severity and quality of life in patients.ResultsOf the 166 patients,55（33.13%）had a history of pregnancy within 1 year before the occurrence of melasma,and 8（4.82%）had a history of sun exposure within 1 month before it.The MASI,DLQI and MELA-SQOL scores were 5.99±4.01,4.34±4.41 and 30.54±17.91 in these patients respectively.Multiple linear regression analysis showed that the MELA-SQOL score significantly decreased with age（β=－0.220,t=2.874,P＜0.05）,but increased with deepening of skin color（β=0.217,t=2.827,P＜0.05）.Moreover,the MASI score significantly increased with age among premenopausal patients with melasma（β=0.244,t=3.387,P=0.001）,and higher in patients with Fitzpatrick skin typeⅣ than in those with Fitzpatrick skin typeⅢ （β=0.322,t=4.615,P＜0.001）.ConclusionsThe occurrence of melasma is associated with fluctuation of hormone levels and sun exposure.The darker the lesion color and the younger the age,the greater the impact on the quality of life in patients with melasma.Melasma is more severe in patients with Fitzpatrick skin typeⅣthan in those with Fitzpatrick skin typeⅢ,and seems to exacerbate with age among premenopausal patients.

Chloasma;Demography;Disease attributes;Quality of life;Cross-sectional studies;Etiology;Aggravating factors

s：Lin Tong,Email：ddlin@hotmail.com;Wang Qianqiu,Email：wangqq@ncstdlc.org

2015-03-30）

（本文编辑：吴晓初）

林彤，Email：ddlin@hotmail.com；王千秋，Email：wangqq@ncstdlc.org

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.004

江苏省自然科学基金（BK2012507）

Fund program:Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China（BK2012507）