吕艳玲　袁冬梅　金淑贤　宋　勇



·论著·

非小细胞肺癌患者癌胚抗原、C反应蛋白表达水平与预后的关系

吕艳玲1袁冬梅2金淑贤3宋勇2

目的探讨晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清癌胚抗原(CEA)及C反应蛋白(CRP)的表达水平及与预后的关系。方法回顾分析82例晚期NSCLC患者的临床病理特征和生存资料, 采用放射免疫分析法及速率散射比浊法检测患者血清基线CRP、CEA的含量，并对检测结果进行统计分析。结果血清基础CEA水平与病理类型、性别(P=0.000，0.025)相关，与年龄、分期、淋巴结转移、远处转移等均无明显相关性(P>0.05)。血清CRP水平与分化程度相关(P=0.038)，与病理类型、性别、年龄、分期、淋巴结转移、远处转移均无明显相关性(P>0.05)。Kaplan-Meier生存分析和Cox模型多因素分析，血清基础CEA、CRP水平与患者预后明显相关(P=0.027，0.015)，且两者均是影响晚期NSCLC患者预后的独立危险因素。结论对于晚期NSCLC患者血清CEA、CRP基础水平可以作为判断NSCLC预后的参考指标。

晚期非小细胞肺癌；血清；癌胚抗原；C反应蛋白；预后

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌患者的80%～85%。尽管诊断方法及治疗手段的不断更新，但因为肿瘤生物学行为的多样性，以致NSCLC患者的5年生存率仍然维持在15%左右，预后较差[1-2]。对于NSCLC患者的预后因素，目前行为状态(performance status, PS)，TNM分期，年龄，性别，体质量下降是NSCLC比较明确的预后因素[3]。然而，对于大多数的生物学指标，其预后价值仍然不是很清楚。如果在治疗前就能够准确预测肺癌的生物学行为和预后，从而制定相应的个体化治疗方案就能够改善肺癌患者的预后。因此试图寻找能够预测NSCLC患者预后的特有生物学指标就显得更加有意义。血清当中的一些标志物，对于预测肺癌的预后具有十分重要的临床意义。本研究旨在揭示晚期NSCLC患者血清癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)及C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平及与预后的关系。

材料与方法

一、研究对象

选择2012年10月到2014年5月在南京军区南京总医院住院的82例晚期NSCLC患者。入选患者需满足以下条件：①经细胞学或组织学证实为NSCLC；②按照2009年国际肺癌研究协学会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)公布修订的UICC 7th分期标准进行分期，Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者；③按ECOG PS评分为0～2分；④初治患者；⑤接受至少2个周期含铂类方案的联合化疗；⑥病例资料记录完整；⑦肝肾功能及血常规无明显异常，无其他并发病或并存病。排除标准：①无明确病理组织学诊断；②非首诊NSCLC患者；③已经确诊为晚期NSCLC，但是拒绝行化疗的患者；④依从性差，未系统接受化疗；⑤病例资料记录不完整；⑥分期或疗效不确切。

二、研究方法

抽取健康志愿者及NSCLC患者清晨空腹外周静脉血3 ml，2 h内送检CEA及CRP，放射免疫分析法检测血清CEA水平，速率散射比浊法检测CRP水平。检测标准：阳性检测判断标准：CEA>9.6 ng/ml，CRP>8 mg/L。随访：以无进展生存时间(progression-free survival, PFS)作为随访终点，PFS定义为从确诊到被证实为病情进展或死亡的时间。3例患者失访。中位PFS时间为5个月。

三、统计学分析

所有NSCLC患者均建立病例档案，收录患者的一般情况(性别、年龄、吸烟史、分期、组织学病理类型、肿瘤分化程度、确诊时间)、治疗情况及影像学、PFS等临床结果。应用SPSS17.0处理数据，血清CEA及CRP表达水平与临床病例特征的关系采用非参数检验。用Kaplan-Meier法描述CEA、CRP水平的生存率，生存率之间的比较采用log-rank检验。用Cox回归模型分析年龄、性别、分期、吸烟史、PS评分、病理类型、分化程度、淋巴结转移、远处转移、CEA水平、CRP水平对NSCLC预后的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、入选患者的基本信息

男性60例，女性22例；年龄范围25～86岁，中位年龄62岁，年龄<60岁25例，年龄≥60岁57例；腺癌54例，鳞癌24例，其他4例；中高分化32例，低分化33例，不明确17例；Ⅲ期15例，Ⅳ期67例；伴淋巴结转移70例，无淋巴结转移12例。伴远处转移33例，无远处转移48例，不清楚1例。有吸烟史52例，无吸烟史30例；病灶<3 cm 23例，病灶≥3cm 55例，不清楚4例；血清CEA阴性40例，阳性42例；CRP阴性49例，CRP阳性33例，见表1。

二、血清CEA、CRP水平与临床病理特征的关系

将82例晚期NSCLC患者分别按照性别、年龄(<60岁和≥60岁)、吸烟史、分期、分化程度(中高分化和低分化)、病理类型(腺癌和鳞癌)、有无淋巴结转移、有无远处转移以及病灶大小(≥3 cm和<3 cm)进行分组，然后进行比较，发现血清CEA水平与病理类型、性别相关，与年龄、分期、淋巴结转移、远处转移、吸烟史、病灶大小、分化程度均无明显相关性(P>0.05)。肺腺癌患者血清CEA表达阳性率明显高于肺鳞癌患者，差异有统计学意义(P=0.000)；女性肺腺癌患者血清CEA阳性率明显高于男性患者，差异有统计学意义(P=0.025)。血清CRP水平与肿瘤细胞分化程度相关，与病理类型、性别、年龄、分期、淋巴结转移、远处转移均无明显相关性(P>0.05)。肿瘤细胞低分化患者CRP水平明显高于中高分化者(P=0.038)，差异有统计学意义。CEA及CRP水平均升高与性别、年龄、吸烟史、分期、分化程度、病理类型、有无淋巴结转移、有无远处转移以及病灶大小均无明显相关性(P>0.05)，见表2。

表1　肺癌患者的一般特性

注：CEA：癌胚抗原；CRP：C-反应蛋白

表2　血清CEA、CRP水平与临床病理特征的关系

注：CEA：癌胚抗原；CRP：C-反应蛋白

三、CEA、CRP表达水平与预后的关系

82例晚期NSCLC患者，有3例患者失访，通过Kaplan-Meier生存分析，整体PFS中位时间为5个月。通过Log-rank检验(图1)，血清CEA≤9.6 ng/ml组的中位PFS时间明显长于血清CEA>9.6 ng/ml组(6个月vs. 4个月)，差异有统计学意义(P=0.027)。血清CRP≤8 mg/L组的中位PFS时间明显长于血清CRP>8 mg/L组(6个月vs. 3个月)，差异有统计学意义(P=0.015)。COX回归模型分析结果显示CEA水平(HR, 1.002; 95% CI, 1.001～1.002;P=0.007)及CRP(HR, 1.009; 95%CI, 1.003～1.015;P=0.005)与患者的PFS相关。血清CEA及CRP的水平越高，预后越差。

图1基于血清CEA、CRP表达水平与生存的关系

讨　　论

CEA 作为一种细胞表面的锚定蛋白，参与细胞黏附功能， 1965 年首先由Gold 和Freedman 从胎儿及结肠癌组织中发现，出生后水平下降[4]。易被癌细胞分泌或脱落至血液或其他体液中，主要见于胃肠道恶性肿瘤和肺癌患者，正常健康成人血清中难以检出。将血清CEA作为NSCLC预后的指标仍存在争议。多数研究认为血清基线CEA水平与NSCLC预后相关，少数研究得到了阴性结果[5-14]。此外，也有研究认为血清CEA与肺癌尤其是肺腺癌的预后相关，而不是鳞癌的预后因子[15]。本研究与多数研究结果一致，发现血清基线CEA水平与NSCLC尤其肺腺癌患者的预后存在明显的相关性。分析这些研究结果之间的差异，考虑可能与每项研究结果纳入患者的人种、病理类型及治疗方案不同有关。此外，每项研究选取CEA水平的截断值不同，2.5～40 ng/ml之间。多数在5～7 ng/ml之间。CEA水平cut-off值之间的差异主要源于不同的区域所选取的试剂盒、检测设备、实验技术的不同。CEA可以作为NSCLC患者预后差的预测因子，但是它本身并不能单独作为一种指标来指导治疗决策。

CRP是一种急性时相反应蛋白，作为炎症的“非特异性指示剂”，临床上一直用于感染的早期诊断和抗生素疗效的检测，是一项有效的辅助检查指标。目前，其在肿瘤方面的运用亦越来越受到重视。CRP虽然不是一种肿瘤标记物，但在肿瘤发生时常有升高。癌症患者CRP增高的机制可能是：一方面可能是肿瘤的生长引起正常组织的炎症；另外一方面可能是肿瘤细胞增加炎症蛋白产物。已有多项研究显示CRP增高与NSCLC诊断、分期、病理类型、分化程度、预后及复发、预测化疗疗效等密切相关[16-17]。

本研究结果显示血清基线CRP水平与NSCLC分化程度相关，低分化的患者CRP水平明显高于中高分化者。考虑肿瘤细胞分化程度越高，越接近正常细胞，产生CRP的水平就越低。血清基线CRP水平与病理类型、吸烟史、临床分期等均无明显相关性，可能是因为本研究所纳入的均为局部中晚期NSCLC患者，且腺癌患者多于鳞癌患者。CRP对于NSCLC的预后价值仍存在争议。多数研究结果显示CRP是患者预后不良的生物学标志[18-23]。本研究与多数研究结果一致，显示基线血清CRP未增高者中位PFS较增高者明显延长，差异有统计学意义，说明血清基线CRP与预后密切相关。COX多因素分析结果显示血清基线CEA、CRP水平与晚期NSCLC的预后相关，血清CRP、CEA水平越高，预后越差，CEA、CRP可作为NSCLC患者预后差的预测因子。

该研究的不足：①没有纳入早期NSCLC患者；②所纳入患者均为局部晚期或是晚期，是否存在淋巴结的转移只能通过影像学的方法来判断，没有病理学证实，可能会导致结果的偏倚；③在记录临床病例特征史，只记录了有无吸烟史，并未对有吸烟史患者组的吸烟指数有所记录，也可能会导致结果的偏差；④随访时间短，无法获知生存时间。

总之，检测肺癌患者血清CEA和CRP的表达水平，对肺癌患者的早期诊断、预后影响的监测具有重要的临床意义。如果患者CRP持续升高，在排除炎症的基础上，应行进一步相关检查，方能排除肺癌。CRP和CEA一样，可以作为诊断肺癌和预测预后的一项参考指标。而且两者联合检测，可以更好的预测NSCLC患者的预后，从而制定比较积极的治疗方案以改善患者的预后。

1钱桂生. 肺癌不同病理类型发病率的变化情况及其原因[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版, 2011, 4(1): 1-6.

2Molina JR, Yang P, Cassivi SD, et al. Non small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship[J]. Mayo Clin Proc, 2008, 83(5): 584-594.

3Paesmans M, Sculier JP, Libert P, et al. Prognostic factors for survival in advanced non-small-cell lung cancer: univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1 052 patients The European Lung Cancer Working Party[J]. J Clin Oncol,1995, 13(5): 1221-1230.

4Thomas SN, Zhu F, Schnaar RL, et al. Carcinoembryonic antigen and CD44 variant isoforms cooperate to mediate colon carcinoma cell adhesion to E-and L-selectin in shear flow [J]. J Biol Chem, 2008, 283(23): 15647-15655.

5Matsuoka K, Sumitomo S, Nakashima N, et al. Prognostic value of CEA and CYFRA21-1 in patients with pathological stage I non-small cell lung cancer [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2007, 32(3): 435-439.

6Icard P, Regnard JF, Essomba A, et al. Preoperative carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in resected primary lung cancer [J]. Ann Thorac Surg, 1994, 58(3): 811-814.

7Muley T, Dienemann H, Ebert W. CYFRA21-1 and CEA are independent prognostic factors in 153 operated stage I NSCLC patients [J]. Anticancer Res, 2004, 24(3b): 1953-1956.

8Blankenburg F, Hatz R, Nagel D, et al. Preoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage I non-small cell lung cancer: external validation of a prognostic score. [J]. Tumor Biol, 2008, 29(4): 272-277.

9Reinmut N, Brandt B, Semik M, et al. Prognostic impact of CYFRA21-1 and other serum markers in completely resected non small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2002, 36(3): 265-270.

10Tomita M, Ayabe T, Chosa E, et al. Postoperative Serum CEA Level is a More Significant Prognostic Factor than Post/Preoperative Serum CEA Ratio in Non-small Cell Cancer Patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(17): 7809-7812.

11Ayan AK, Erdemci B, Orsal E, et al. Is there any correlation between levels of serum ostepontin, CEA, and FDG uptake in lung cancerpatients with bone metastasis?[J]. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol, 2016, 35(2): 102-106.

12Zhao W, Yu H, Han Z, et al. Clinical significance of joint detection of serum CEA, SCCA, and bFGF in the diagnosis of lungcancer[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(8): 9506-9511.

13Chen F, Wang XY, Han XH, et al. Diagnostic value of Cyfra21-1, SCC and CEA for differentiation of early-stage NSCLC from benignlung disease[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(7): 11295-11300.

14Zhang ZH, Han YW, Liang H, et al. Prognostic value of serum CYFRA21-1 and CEA for non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Med, 2015, 4(11): 1633-1638.

15Duan X, Cui Y, Gong M, et al. [Variations in Serum CEA and CYFRA21-1 Levels Before and After Surgery Facilitate Prognosis of Non-small Cell Lung Cancer Patients][J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2015, 18(6): 358-364.

16Tomita M, Matsuzali Y, Edgawa M, et al. Prognostic significance of preoperative CEA level in lung adenocarcinoma but not squamous cell carcinoma [J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 10(2): 76-80.

17Jones JM, McGonigle NC, McAnespie M, et al. Plasma fibrinogen and serum C-reactive protein are associated with non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2006, 53(1): 97-101.

18Hara M, Matsuzaki Y, Shimuzu T, et al. Preoperative serum C-reactive protein level in non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2007, 27(4C): 3001-3004.

19Scott HR, Mc Millan DC, Brown DJF, et al. A prospective study of the impact of weight loss and the systemic inflammatory response on quality of life in patients with inoperable non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2003, 40(3): 295-299.

20Kato K, Hitsudn Y, Kawasaki Y, et al. The value of serum C-reactive protein as a survival determinant in patients with advanced non-small-cell lung cancer [J]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2000, 38(8): 575-580.

21Jing X, Huang C, Zhou H, et al. Association between serum C-reactive protein value and prognosis of patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(7): 10633-10639.

22Fiala O, Pesek M, Finek J, et al. High serum level of C-reactive protein is associated with worse outcome of patients with advanced-stage NSCLC treated with erlotinib[J]. Tumour Biol, 2015, 36(12): 9215-9222.

23Jin Y, Sun Y, Shi X, et al. Prognostic value of circulating C-reactive protein levels in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review with meta-analysis[J]. J Cancer Res Ther, 2014,10 Suppl: C160-C166.

(本文编辑：黄红稷)

吕艳玲，袁冬梅，金淑贤，等. 非小细胞肺癌患者癌胚抗原、C反应蛋白表达水平与预后的关系[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 140-144.

Prognostic significance of serum levels of carcino embryonie antigen and C-reactive protein in patients with non-small cell lung cancer

LyuYanling1,YuanDongmei2,JinShuxian3,SongYong2.

1DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondAffiliatedHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210003,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,NanjingUniversitySchoolofMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,China;3DepartmentsofRespiratoryMedicine,TheFirstAffiliatedHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,ChinaCorrespondingauthor：SongYong,Email:yong_song6310@yahoo.com

ObjectiveTo assess the prognostic value of serum carcino embryonie antigen (CEA ) and C-reactive protein (CRP) level in patients with non small cell lung cancer(NSCLC). MethodsThe serum levels of CEA combined CRP were studied prospectively by ratioimmunoassay and rate nephelometry at baseline in 82 patients with advanced NSCLC. Data were correlated with progress-free survival (PFS). ResultsSerum CEA level was closely correlated with histopathology and sex (P=0.000, 0.025). On the other hand, the CEA level was not related to age, TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis and the size of tumor et al. Serum CRP level was correlated with the degree of cell differentiation (P=0.038), and not related to age, sex, TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis, the size of tumor and histopathology et al. Kaplan-Meier survival analysis revealed that serum baseline CEA and CRP level were correlated significantly with PFS (P=0.027 andP=0.015, respectively). In Cox regression analysis, serum baseline CEA and CRP level were confirmed as independent prognostic factors for survival. High serum baseline CEA and CRP level were associated with a poor prognosis (HR=1.002,P=0.007) (HR=1.009,P=0.005). ConclusionSerum baseline CEA and CRP level appeared to be reliable surrogate markers of prognosis in patients with advanced NSCLC.

Advanced non-small cell lung cancer;Serum;Carcino embryonie antigen;C-reactive protein;Prognosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.006

国家自然科学基金资助项目(81401903)江苏省自然科学基金资助项目(BK20140736)

210003 南京，东南大学附属第二医院·南京市第二医院呼吸内科1210002 南京，南京大学医学临床学院·南京军区南京总医院呼吸内科2210029 南京，南京医科大学第一附属医院·江苏省人民医院呼吸内科3

宋勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

R563，R734.2

A

2015-08-26)