张富勇，黄毅岚，叶　云，王述蓉#

(1.西南医科大学药学院，四川 泸州　646000； 2.西南医科大学附属医院药学部，四川 泸州　646000)



·用药评价·

大剂量乙酰半胱氨酸治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病疗效和安全性的系统评价Δ

张富勇1*，黄毅岚2，叶云2，王述蓉2#

(1.西南医科大学药学院，四川 泸州646000； 2.西南医科大学附属医院药学部，四川 泸州646000)

目的：评价大剂量乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC，1 200 mg/d)治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Medline、万方数据库、维普数据库、中国学术文献总库、中国生物医学文献数据库等，收集国内外公开发表的关于大剂量NAC治疗稳定期COPD疗效和安全性的随机对照试验，检索时间为建库至2016年6月。由2位研究者独立提取资料并评价其质量后，采用Rev Man 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入11个研究，共1 815例患者。Meta分析结果显示，NAC组和对照组患者在减少急性加重频率(SMD=-0.78，95%CI=-1.42～-0.15，P=0.02)、改善动脉血气氧分压(SMD=0.84，95%CI=0.49～1.19，P<0.000 01)和二氧化碳分压(SMD=-1.26，95%CI=-1.50～-1.02，P<000 01)、改善一秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(SMD=0.58，95%CI=0.19～0.97，P=0.003)等方面的差异均有统计学意义；2组患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=1.13，95%CI=0.93～1.37，P=0.23)。结论：大剂量NAC治疗稳定期COPD，可减少患者急性加重频率，改善患者动脉血气指标和肺功能，且安全性较好。

慢性阻塞性肺疾病； 大剂量；N-乙酰半胱氨酸； 急性加重频率； 系统评价

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续气流受限为特征的、可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关[1]。近年来研究结果表明，氧化应激、氧化/抗氧化失衡在COPD患者的发病及进展过程中具有重要作用[2]，慢性炎症和氧化抗氧化失衡已被证实为COPD慢性肺损伤的主要机制，抗氧化治疗可延缓或抑制患者肺功能减退。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种抗氧化剂，可减少氧化物的产生，提高抗氧化物的水平，纠正氧化/抗氧化系统失衡，减轻氧化物对肺造成的损伤，还具有稀释痰液、抗诱变及抗恶性肿瘤等作用。现对国内外使用大剂量NAC治疗稳定期COPD的疗效和安全性进行系统评价，以期为临床用药提供循证依据。

1　资料与方法

1.1纳入和排除标准

(1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，文种限定于英文和中文。(2)纳入标准：无论性别、种族，经临床确诊为COPD，并符合我国2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南的诊断标准[3]，或符合2013年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD的诊断标准[1]，或符合2013年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》诊断标准[4]，且均处于疾病的稳定期，无NAC过敏史，NAC日剂量为1.2 g。(3)排除标准：伴有糖尿病、慢性心力衰竭、肿瘤等基础疾患及其他危及生命的疾病患者；肝、肾功能不全者；妊娠或哺乳期妇女。(4)干预措施：观察组采用常规方案+NAC(600 mg、1日2次)治疗，对照组采用常规治疗+安慰剂或常规治疗。(5)结局指标：主要指标为急性加重频率、动脉血气氧分压(PaO2)、动脉血气二氧化碳分压(PaCO2)、一秒用力呼吸容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)；次要指标为不良反应发生率。

1.2检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Medline、万方数据库、维普数据库、中国学术文献总库、中国生物医学文献数据库等8个数据库，收集国内外公开发表的关于大剂量NAC治疗稳定期COPD的RCT，检索时间为建库至2016年6月。中文检索词为“乙酰半胱氨酸”“慢性阻塞性肺疾病”“随机对照试验”；英文检索词为“N-acetylcysteine”“chronic obstructive pulmonary disease”“randomized controlled trial”。检索时采用主题词与关键词相结合的方式。

1.3资料提取和质量评价

由2位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料并录入数据，如遇分歧，则与第3位研究者协商后解决。提取的资料包括：2组患者的基线情况；2组患者的干预措施、病例数、疗程、结局指标；文献质量评价指标。根据 Cochrane系统评价手册提供的“偏倚风险评估工具”，对纳入的研究进行方法学质量评价[5]。具体包括：随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。

1.4统计学方法

采用Cochrane协作网提供的系统评价软件Rev Man 5.3进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)表示，计量资料采用标准化均数差(SMD)表示。各效应量均采用95%可信区间(95%CI)表示，检验水准α=0.05。异质性检验采用卡方检验，检验水准α=0.1。如各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，则需分析统计学异质性的来源，并对可能引起统计学异质性的因素进行亚组分析，如各研究或各亚组研究间对无法消除统计学异质性但具有临床同质性时，采用随机效应模型进行分析。

2　结果

2.1文献检索结果

按照检索策略，共检索到468篇相关文献，应用EndNote软件进行查重后阅读题目和摘要，排除动物实验、系统评价、综述以及其他与研究主题不符的文献，筛选得到68篇文献。阅读全文，最终纳入11篇[6-16](其中英文2篇、中文9篇)符合要求的文献。具体筛选流程见图1。

图1　文献筛选流程图Fig 1　Document retrieval and selection process

2.2纳入文献的基本特征与质量评价结果

纳入文献的基本特征见表1；纳入文献的质量评价结果见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1急性加重频率：4篇文献[6，8，11，15]报道了急性加重频率，共1244例患者，其中王卫等[15]的研究无完整的数据，其他3个研究[6，8，11]间有统计学异质性(P=0.003，I2=82%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者急性加重频率改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-0.78，95%CI=-1.42～-0.15，P=0.02)，见图2。

2.3.2PaO2：4篇文献[10-13]报道PaO2，共318例患者，各研究间有统计学异质性(P=0.07，I2=57%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者PaO2改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(SMD=0.84，95%CI=0.48～1.20，P<0.000 01)，见图3。

2.3.3PaCO2：4篇文献[10-13]报道了PaCO2，共318例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者PaCO2改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.26，95%CI=-1.50～-1.02，P<0.000 01)，见图4。

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　General characteristics of included literatures

表2　纳入文献的质量评价结果Tab 2　Evaluation of quality of included literatures

图2　2组患者急性加重频率比较的Meta分析森林图Fig 2　Meta-analysis forest plot of comparison of frequency of exacerbations between two groups

图3　2组患者PaO2比较的Meta分析森林图Fig 3　Meta-analysis forest plot of comparison of PaO2 between two groups

2.3.4FEV1/FVC：7篇文献[8-9，11-14，16]报道了FEV1/FVC，共567例患者。与对照组比较，观察组能显著改善FEV1/FVC，合并SMD=0.58，95%CI=0.19～0.97，具有明显统计学异质性(P<0.000 1，I2=80%)，在去除周洋等[11]和徐晓光等[12]2个研究后，统计学异质性明显降低(P=0.46，I2=0%)，合并SMD=0.29，95%CI=0.09～0.50，P=0.004，见图5。

2.3.5总不良反应发生率：4篇文献[6-7，9，12]报道了治疗过程中的不良反应，其中李敬会等[9]的研究无详细数据，其他3个研究[6-7，12]有详细数据，共1 194例患者，且纳入的研究间无统计学异质性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，2组患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=1.13，95%CI=0.93～1.37，P=0.23)，见图6。

图4　2组患者PaCO2比较的Meta分析森林图Fig 4　Meta-analysis forest plot of comparison of PaCO2 between two groups

图5　2组患者FEV1/FVC比较的Meta分析森林图Fig 5　Meta-analysis forest plot of comparison of FEV1/FVC between two groups

图6　2组患者总不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6　Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

3　讨论

COPD是威胁人类健康的重要疾病，发病机制多种多样，氧化/抗氧化失衡是COPD的主要发病机制之一，NAC是目前治疗COPD最常用的抗氧化剂之一，具有直接和间接抗氧化特性，对于COPD患者的长期管理可能具有重要的意义。

本研究结果显示，稳定期COPD患者应用大剂量NAC能减少急性加重频率，升高PaO2，降低PaCO2，提高FEV1/FVC，与对照组的差异均有统计学意义，故可认为2组疗效有差异。在减少急性加重频率方面，本研究结果与Zheng等[6]的研究结果一致，Zheng等[6]的研究还指出，观察组患者平均急性加重持续时间显著短于安慰剂组(14.8 d vs. 19.2 d，P=0.003)；另外，NAC还显著延长了患者至第2次急性加重(P=0.001)和第3次急性加重的间隔时间(P=0.008)，并显著延长了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》中中度患者至首次急性加重的时间(P=0.013)。在升高PaO2、降低PaCO2方面，本研究结果与马春兰等[17]的Meta分析结果不一致，后者认为NAC治疗在改善COPD患者PaO2、PaCO2水平方面，与对照组的差异无统计学意义，估计这种差异与NAC的剂量和疗程不同有关(本研究NAC剂量为1 200 mg/d、疗程最长为12个月，而马春兰等[17]的为600 mg/d、疗程最长为6个月)。而在提高FEV1/FVC水平方面，研究间具有明显统计学异质性，去除周洋等[11]和徐晓光等[12]2个研究后，统计学异质性明显降低，产生异质性的原因可能是周洋等[11]和徐晓光等[12]2个研究中患者治疗前的FEV1/FVC水平与其他研究相差较大。安全性方面，本研究结果显示，2组总不良反应发生率的差异无统计学意义，患者对NAC的耐受性良好，与已确认的NAC 600 mg/d的安全性一致。

本研究的局限性：(1)由于收集到的文献质量偏低，可能存在多种偏倚，影响结果的可靠性。(2)纳入文献数和样本含量较少。(3)研究对象的疗程、联合用药等存在一定的统计学异质性。

综上所述，大剂量NAC应用于稳定期COPD患者，能明显降低急性加重频率，改善动脉血气指标和肺功能状况，且安全性较好，故可以认为大剂量NAC治疗稳定期COPD是值得推荐的。但受纳入研究数量和质量所限，上述结论仍需更多高质量研究进一步验证。

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南：2013年修订版[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36(4)：255-264.

[2]Yao H，Rahman I.Current concepts on oxidative/carbonyl stress，inflammation and epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J].Toxicol Appl Pharmacol，2011，254(2)：72-85.

[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南：2007年修订版[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30(1)：8-17.

[4]Vestbo J，Hurd SS，Agusti AG，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187(4)：347-365.

[5]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL].http://handbook.cochrane.org/.

[6]Zheng JP，Wen FQ，Zhong NS et al.Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease(PANTHEON)[J].Lancet Respir Med，2014，2(3)：187-194.

[7]Tse HN，Raiteri L，Wong KY，et al.Benefits of high-dose N-acetylcysteine to exacerbation-prone patients with COPD[J].Chest，2014，146(3)：611-623.

[8]叶军辉.乙酰半胱氨酸治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的临床观察[J].中国基层医药，2015，22(3)：460-461.

[9]李敬会，蔡莉莉，李丽娜.N-乙酰半胱氨酸对老年慢性阻塞性肺疾病炎性反应的影响[J].实用老年医学，2015，29(4)：330-332.

[10]严瑾，金晓燕.二药联合对稳定期慢性阻塞性肺疾病的治疗价值[J].临床肺科杂志，2015，20(7)：1284-1286.

[11]周洋，黄河，张家洪，等.金康速力联合舒利迭治疗中度慢性阻塞性肺疾病缓解期的临床疗效观察[J].临床合理用药，2014，7(2)：61-62.

[12]徐晓光，姜振宇，杜敏娟，等.沙美特罗/丙酸氟替卡松联合N-乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效评价[J].吉林大学学报：医学版，2014，40(4)：870-874.

[13]王忠斌.大剂量N-乙酰半胱氨酸在COPD稳定期患者的应用效果观察[J].中国冶金工业医学杂志，2014，31(3)：282-283.

[14]钱秀芬，袁民字，卞涛.N-乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期炎症61例[J].中国药业，2013，22(5)：41.

[15]王卫，陈燕明.N-乙酰半胱氨酸联合沙美特罗氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病临床疗效[J].国际呼吸杂志，2013，33(11)：813-818.

[16]于美玲，付长友，张中和.大剂量N-乙酰半胱氨酸(NAC)对治疗中、重度慢性阻塞性肺疾病有效性的研究[J].中国医学工程，2013，21(2)：17-19.

[17]马春兰，陈红，梁斌苗.N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病稳定期作用的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2011，1l(10)：1156-1160.

Meta-analysis on Efficacy and Safety of High-dose N-acetylcysteine in Treatment of Stable Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseΔ

ZHANG Fuyong1, HUANG Yilan2, YE Yun2, WANG Shurong2

(1.School of Pharmacy，Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China； 2.Dept.of Pharmacy,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Sichuan Luzhou 646000, China)

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of high-dose N-acetylcysteine(NAC, 1 200 mg/d) in treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD). METHODS: PubMed, Cochrane Library, EMbase, Medline, Wanfang, VIP, CNKI and CBM database were randomly retrieved to collect the randomized controlled trials(RCTs) of the efficacy and safety of high-dose NAC in treatment of COPD till Jun. 2016. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the methodological quality of included studies. Then meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS: 11 RCTs were involved, including 1 815 patients. The results of Meta-analysis showed that there were significant differences between NAC group and control group with regard to frequency of exacerbations(SMD=-0.78，95%CI=-1.42--0.15，P=0.02)，arterial blood gas PaO2(SMD=0.84，95%CI=0.49-1.19，P<0.000 01)，PaCO2(SMD=-1.26，95%CI=-1.50--1.02，P<000 01)，pulmon-ary function FEV1/FVC(SMD=0.58，95%CI=0.19-0.97，P=0.003). However, there was no significant difference between in the incidence of adverse drug reactions(RR=1.13，95%CI=0.93-1.37，P=0.23). CONCLUSIONS: High-dose NAC in treatment of stable COPD can reduce the frequency of exacerbations, improve the arterial blood gas and pulmonary function, with high safety.

Chronic obstructive pulmonary disease； High-dose；N-acetylcysteine； Frequency of exacerbations； Meta-analysis

“十二五”国家科技支撑计划子课题基金资助项目(No.2013BAI06B04Y041)；泸州医学院附属医院院内重点基金(No.15036)

副主任药师，副教授，硕士生导师。研究方向：临床药学。E-mail：wang-shurong@sohu.com

R974

A

1672-2124(2016)09-1234-05

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.032

2016-04-30)

*硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：18208321718@163.com