王晓燕,金立民,周春燕,张洁茹,徐海洋*

(1.吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春130021;2.烟台市烟台山医院 麻醉科)



氟比洛芬酯复合右美托咪定对瑞芬太尼诱发患者术后痛觉过敏的影响

王晓燕1,金立民1,周春燕1,张洁茹2,徐海洋1*

(1.吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春130021;2.烟台市烟台山医院 麻醉科)

瑞芬太尼因具有药效强、可控性强、起效迅速、无蓄积等特点，广泛应用于临床[1]。但瑞芬太尼是一种超短效的阿片受体激动剂，长时间或大剂量应用易诱发痛觉过敏[2-4]。研究表明，单独应用氟比洛芬酯和右美托咪定均可预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏[5-6]。而单独应用氟比洛芬酯易引起恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应[7]，单独应用右美托咪定可引起低血压[8]、心动过缓[9]等血流动力学的波动。由于氟比洛芬酯和右美托咪定预防痛觉过敏的作用机制不同，所以本研究拟评价二者复合应用对瑞芬太尼诱发患者术后痛觉过敏的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选择择期行甲状腺手术患者120例(排除神经监测病例，手术时间>2小时)，年龄18-60岁，BMI 18-26 kg/m2，性别不限，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，无心、肺、肝、肾功能异常，无神经系统疾病史，无内分泌疾病史，无长期药物服用史及药物过敏史。本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。

1.2研究方法采用随机数字表法，将患者分为4组(n=30)：对照组(C组)、氟比洛芬酯组(F组)、右美托咪定组(D组)和氟比洛芬酯复合右美托咪定组(F+D组)。C组切皮即刻给予等容量生理盐水；F组患者麻醉诱导前30 min时静脉注射氟比洛芬酯2 mg/kg；D组患者麻醉诱导时，静脉泵注右美托咪定1 μg/kg(泵注时间为30 min)；F+D组患者麻醉诱导前30 min时静脉注射氟比洛芬酯1 mg/kg，并在麻醉诱导时，静脉泵注右美托咪定0.5 μg/kg(泵注时间为30 min)。患者常规禁食禁饮6-8小时，无术前用药。入室后吸氧，常规监测BP、ECG和SpO2并连接Narcotrend监测。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg、异丙酚1.5-2.0 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，瑞芬太尼1.0 μg/kg,气管插管后行机械通气，PETCO2维持在35-45 mmHg。麻醉维持：静脉输注瑞芬太尼0.2 μg·Kg-1min-1和丙泊酚4-12 mg·kg-1h-1，间断静脉注射顺式阿曲库铵0.05 mg/kg维持肌松,维持Narcotrend 37-64。术中发生心动过缓(HR<45次/min)时，静脉注射阿托品0.3-0.5 mg；发生低血压(SBP<90 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)时，静脉注射多巴胺1-2 mg。术毕停用异丙酚和瑞芬太尼。

1.3术后管理将患者送入PACU，待其自然苏醒后拔除气管导管。当患者VAS评分≥4分时，静脉注射舒芬太尼0.1 μg/kg，发生恶心呕吐时，静脉注射格拉司琼3 mg。记录麻醉时间、拔管时间；术中低血压(SBP<90 mmHg)、心动过缓(<45次/分)的情况。记录患者舒芬太尼使用率以及不良反应的发生率。

2　结果

4组患者年龄、BMI、性别比、ASA分级、麻醉时间、拔管时间、术中低血压的发生率比较差异无统计学意义(P>0．05)。与C组比较，F组、D组、F+D组术后舒芬太尼使用率降低(P<0．05)，F组、D组、F+D组术后舒芬太尼使用率比较差异无统计学意义(P>0．05)。与C组比较，F组术后恶心呕吐的发生率升高(P<0．05)，D组术中心动过缓的发生率升高(P<0.05)。与F组比较，F+D组恶心呕吐发生率降低(P<0.05)；与D组比较，F+D组心动过缓的发生率降低(P<0．05)，见表1、2。

3　讨论

瑞芬太尼诱发的痛觉过敏是指输注瑞芬太尼后引起中枢性敏感化，即皮肤对疼痛性刺激的敏感性增强，痛觉阈值降低。其主要发生在术后24 h内，以术后2 h内尤为显著[10]。瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制仍不明确，可能机制为，瑞芬太尼通过μ阿片受体激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，使NMDAR的亚基NR2B磷酸化[11]，引发脊髓背角神经元兴奋性升高，出现中枢敏感化。

表1　三组患者年龄、BMI、性别比、ASA分级、麻醉时间和拔管时间(n=30)

表2　三组患者术中、术后不良反应发生率以及

注：与C组比较，aP<0．05、bP<0．05、cP<0．05；与D组比较，dP<0．05；与 F组比较，eP<0．05。

本研究所选择的抑制瑞芬太尼诱发痛觉过敏的两种药物的作用机制不同。氟比洛芬酯属于环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，其通过抑制COX的活性,减少前列腺素的合成,减少炎症介质的产生，从而减轻疼痛；还能通过抑制肿瘤坏死因子α的释放来防止缓激肽和细胞因子引起的痛觉过敏；还可能通过其他外周与中枢机制，包括与内源性阿片肽相互作用和抑制5羟色胺的释放及对抗中枢神经系统NMDAR的作用，提高痛觉阈值，抑制痛觉过敏[12]。Troster A[13]等研究显示，在瑞芬太尼持续泵注前30 min给予COX-2 抑制剂可以有效地降低瑞芬太尼所诱发的痛觉过敏。Zheng Y[14]研究表明右美托咪啶通过抑制NR2B 蛋白磷酸化调节脊髓NMDAR的激活状态来抑制痛觉过敏。

本研究中采用Vor Frey 纤毛定量测定手术患者的痛阈值，通过比较手术前后及手术侧与非手术侧皮肤痛阈值的变化，为痛觉过敏的发生提供了更为客观的依据。Song等[15]的研究表明，甲状腺切除术患者静脉输注瑞芬太尼0.2 μg.kg-1min-1可诱发痛觉过敏。所以本研究选择此剂量维持麻醉。叶柏波等[7]研究认为，氟比洛芬酯抑制痛觉过敏的ED95为2.21 mg/kg，故本研究采用的氟比洛芬酯剂量为2 mg/kg。右美托咪定预防瑞芬太尼痛觉过敏的通常剂量为1 μg/kg[6]。痛觉过敏会引发某些并发症及其他不良反应，从而影响患者术后康复。单一药物对痛觉过敏进行防治所获得的效果往往有限。联合应用药物具有互补与协同、减少药物用量同时减少不良反应发生的作用，因而可以有效地用于防治痛觉过敏。本研究观察复合用药防治痛觉过敏的效果，选择较低药物剂量,氟比洛芬酯的剂量选择为1 mg/kg，右美托咪定的剂量选择为0.5 μg/kg。

本研究结果表明，与C组比较，F组、D组、F+D组术后舒芬太尼使用率降低(P<0．05)，F组、D组、F+D组术后舒芬太尼使用率比较差异无统计学意义，提示单独应用氟比洛芬酯或者右美托咪定，以及两者复合应用都可以预防瑞芬太尼诱发患者术后痛觉过敏，且三种用药方案效果相似。

本研究结果表明，F+D组较F组术后恶心呕吐发生率降低，较D组术中心动过缓发生率降低，说明氟比洛芬酯复合右美托咪定较单独应用氟比洛芬酯或右美托咪定可降低药物不良反应。

综上所述，麻醉诱导前30 min时静脉注射氟比洛芬酯1 mg/kg，并在麻醉诱导时，静脉泵注右美托咪定0.5 μg/kg(泵注时间为30 min),可有效预防瑞芬太尼诱发患者痛觉过敏，不影响拔管时间，且可降低麻醉药物副作用，临床上值得推荐。

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1007-4287(2016)09-1572-03

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