邹君

【摘要】脯氨酸衍生物能有效的催化直接不对称Mannich反应并获得高收率、高对映选择性的Aldol产物。对5类脯氨酸衍生物催化剂催化的直接不對称Mannich反应的催化活性和对映选择性特点、催化反应类型作了详细介绍和评价。

【关键词】Proline衍生物 不对称Mannich反应 有机小分子催化

一、前言

近年来，小分子和生物大分子之间的相互作用已成为科学研究的焦点之一。随着从分子水平上对药物作用机理的深入了解，人们认识到生物体内的酶和细胞表面的受体与药物小分子之间的作用是有立体选择性的，外消旋药物的两个对映体在体内的生物活性常有以下几种情况：一种对映体具有强的生物活性，而另一种对映体具有弱的生物活性；只有一种对映体有生物活性，而另一种对映体没有生物活性；两种对映体具有完全不同的生物活性； 两种对映体具有同等的生物活性。

生物催化具有高度的对映选择性和区域选择性以及底物的专一性，反应条件温和，避免消旋、重排和异构化产生等优点，但其稳定性差，绝大多数酶不能重复利用，可供使用的生物催化剂种类少，底物范围窄，操作稳定性差。手性催化剂催化合成，是目前最有效最通用的方法之一。化学手性催化剂催化的不对称合成主要包括过渡金属手性配合物催化和新近发展起来的有机小分子催化。过渡金属手性配合物催化在不对称合成中占有重要的地位，近30年来，已有几千篇论文发表，一些成果已转化为生产力，但是却存在成本高，手性配体难合成，毒性大，污染环境等缺点。近年来，有机小分子催化不对称合成已成为国际上的重要研究领域之一。已有的研究结果表明，有机小分子催化具有对映选择性高、反应条件温和、操作简便、污染少等优点。然而，目前有机小分子催化剂的种类和不对称催化的反应类型还比较少，主要有不对称Aldol 反应和Mannich 反应。本文主要综述有机小分子催化不对称Mannich 反应的研究进展。

二、Pyrrolidine-Sulfonamide类化合物为催化剂

W. Wang等以 Pyrrolidine-Sulfonamide 1为催化剂， 探讨了乙醛酸乙酯与对甲氧基苯胺形成的α-亚胺酯与各种酮的直接Mannich反应，获得了高的位置选择性、非对映体、对映选择性（Figure 1）。

Figure 1 Pyrrolidine-Sulfonamide Catalyzed Mannich Reactions

of Ketones withα-Imino Ester

三、 L-2-Methoxymethylpyrrolidine （SMP）为催化剂

Barbas Ⅲ等以SMP为催化剂，在DMSO中催化醛与乙醛酸乙酯与对甲氧基苯胺形成的α-亚胺酯的反应，获得中等收率和中等的ee值。该反应对醛有严格的要求，脂肪醛较合适。L-Proline的酯和醚也可催化该Mannich反应，收率和ee值均小于20%（Figure 2）。

Figure 2 The Asymmetric Mannich Reactions Catalyzed by SMP

实验表明：L-Proline和溶解性更强的L-Proline甲酯（3）可顺利地催化该反应。反应有高的非对映选择性（dr>20：1）但是收率和对映选择性都很低。催化剂（4）的催化能力很差， 将其结构中的羟基换成带取代基的芳基（5）， 可得到高的dr和ee值，然而，产物的收率仍然较低（39%）。手性二胺为催化剂，产物的收率、dr和ee值都较理想。

四、总结

综上所述，应用于不对称Mannich反应的有机小分子催化剂主要有如下类型：

尽管，一些催化剂具有很好的催化作用，收率和选择性都很高。但是还存在如下几方面的问题：（1）现有催化剂的催化效率不高，多数反应要求10-30mol%的催化剂，催化剂的活性还有待于提高；（2）反应时间普遍较长；（3）催化剂的适用范围还不够广；（4）多数反应只能在有机溶剂中进行，还不能实现在水中或缓冲溶液体系中进行；（5）在复杂化合物合成中的应用还很少；（6）催化剂的类型还较少。

总之，有机小分子催化不对称合成是国际上非常受重视的一个新研究方向，具有非常大的潜在应用价值。目前，这方面的研究才刚刚开始，有非常多的工作等待我们去研究，我们应该抓住时机，积极深入地开展这方面的研究工作。

参考文献：

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[2]W. Wang ， J. Wang， H. Li. Tetrahedron Letters. 2004.

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