朱占元　黄东

[摘要] 目的 通过优化工艺，提高盐酸苯海索生产安全性和产品收率。 方法 用金属镁和氯代环己烷制备格氏试剂，再与中间体盐酸哌啶苯丙酮发生加成反应，最后加盐酸水解得到盐酸苯海索，本研究采用单一因素法深入讨论了原料配比、溶剂用量、格氏反应温度、格氏反应时间对产物收率的影响。 结果 经过工艺参数优化，盐酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。 结论 原工艺经过优化后，生产较为安全，减少了原料的损失，提高了粗品的收率，为工业化生产奠定了基础。

[关键词] 格氏反应；优化；收率

[中图分类号] TQ463 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2016）09-53-03

[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly， preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane； then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction； finally， adding hydrochloric acid， by its hydrolyzing， we get the benzhexol hydrochloride. In this paper， the effects of raw material ratio， solvent dosage， grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization， the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety， reduces the loss of raw materials， and raises the raw product yield， which therefore lays the foundation for industrial production.

[Key words] Grignard reaction； Optimization； Product yield

盐酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化学名为1-环己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇盐酸盐，为中枢抗胆碱药 ，可选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者症状[1-3]。纯品为白色轻质结晶性粉末；无臭，味微苦，接触后有刺痛麻痹感。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在水中微溶。

盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行曼尼希反应得到盐酸哌啶苯丙酮，再与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、水解反应而得到。其中盐酸哌啶苯丙酮的制备，工艺较为稳定、合理；合成盐酸苯海索关键是合成格氏试剂，格氏试剂是有机金属化合物中最重要的一类化合物，也是有机合成上非常重要的试剂之一[4-11]。格氏试剂选用的溶剂主要有无水乙醚和无水四氢呋喃两种，乙醚做溶剂，虽然粗品收率高，晶型较好，但是其具有全身麻醉效果，长期吸入对人体有害，此外，其沸点较低，蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸 ，不利于大规模的工业生产。盐酸苯海索的生产制备目前国内均用乙醚做溶剂，采用四氢呋喃做溶剂尚未见公开报道，本文拟选用安全系数较高的四氢呋喃做溶剂，采用单一因素法讨论原料配比、溶剂用量、反应时间、反应温度、格氏反应保温时间对产物收率的影响。

1 材料与方法

1.1 试剂及仪器

本实验所选用的试剂均是分析纯（上海国药试剂公司），其中四氢呋喃经干燥好的4A分子筛处理，中间体为实验室自制，指标符合公司内控标准。熔点用RY-1型熔点仪（天光光学仪器有限公司）测定，高效液相色谱仪为Agilent 1100 series型，色谱柱Eclipse XDB-C8柱（4.6mm×250mm ，5μm）；FTIR-M1730傅立叶变换红外光谱仪；所用试剂均为分析纯（上海国药试剂公司）。

1.2 试验路线及机制

格氏试剂（Grignard）由有机卤代物（卤代烷、卤代芳烃等）和金属镁在干醚（或其他惰性溶剂）中作用而成，生成的格氏试剂可不需经过分离，直接与羰基的不饱和键发生加成反应，机制[4]如下。见图1～2。

1.3 试验方法

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷疑管和温度计的四口瓶中，通入高纯氮气，先加入一定量的金属镁屑，用少量四氢呋喃润湿，再滴加少量引发剂/四氢呋喃溶液，待反应引发后缓慢滴加氯代环己烷/四氢呋喃溶液，滴毕，保温一定时间，降温加入中间体盐酸哌啶苯丙酮，加毕，升温至75℃保温5h，然后降温滴加盐酸调节至pH≤2，再升温至60～70℃保温1h，保温毕，降温、抽滤、洗涤干燥得粗品，计算摩尔收率。

2 试验结果

2.1 原料配比对收率的影响

在其他条件相同的情况下（下文与此类似，均只改变一个条件进行实验），操作条件不同，氯代环己烷与中间体不同配比投料，结果见表1。

因为格氏反应不可能进行完全，因此，当氯代环己烷与中间体摩尔比较小时，反应液黏稠，不利于产物的生成，当两者摩尔比增加到一定程度时，产物收率基本保持不变，因为生成的格氏试剂的量已经远超于中间体的反应量，易造成原料的损失，由表1结果可知，当两者摩尔比在3.5左右时最佳。

2.2 溶剂（THF）用量对收率的影响

在格氏反应中加入不同用量的THF作溶剂 ，所得结果见表2。

加入THF的量多少直接影响格氏反应的进行，当溶剂量少时，氯代环己烷的单位浓度增加，从而增加了副产物的生成，当溶剂量多时，氯代环己烷单位浓度降低，在一定时间内，反应不彻底，造成原料的浪费，由表2数据可得当THF与氯代环己烷摩尔比为10左右时较合适。

2.3 格氏反应温度对收率的影响

在格氏反应过程中选择不同温度对收率的影响结果见表3。

温度对格氏反应的进程起到决定性的作用，当温度较低的时格氏反应引发困难，当温度较高时，反应活化能增加，反应向副反应方向进行，由表3结果可知，当温度为50℃左右时对反应最有利。

2.4 格氏反应时间对收率的影响

氯代环己烷与镁屑反应时间的不同，对产物收率的影响也不同，其结果见表4。

格氏反应时间的长短对产物收率的影响是显而易见的，当反应时间较短时，反应不彻底，收率不高，当反应时间较长时，生成的格氏试剂与氯代环己烷生成偶联产物的几率大大增加，从而影响产物收率，表4结果表明，当格氏反应时间在2h左右时对反应最有利。

2.5 其他因素对反应的影响

在实验过程中 ，我们发现引发剂种类对氯代环己烷与镁的格氏反应能否进行有很大的影响。实验所用引发剂分别为碘、溴乙烷、1，2-二溴乙烷。结果为1，2-二溴乙烷的需要量较大，碘、溴乙烷引发反应慢，而同时使用碘和1，2-二溴乙烷乙烷来引发反应时，不仅其需要量小，而且引发时间短，格氏反应能很好地进行。

3 结论

（1）用溶剂四氢呋喃替代无水乙醚进行格氏反应是可行的，因溶剂四氢呋喃沸点较无水乙醚高，易于操作，大大提高了生产过程中的安全性。

（2）经过优化研究，合成盐酸苯海索的最佳工艺条件为四氢呋喃与氯代环己烷摩尔比为10，氯代环己烷与盐酸哌啶苯丙酮摩尔比3.5，格氏反应时间为2h，反应温度为50℃。

4 讨论

（1）格氏反应过程放热较厉害[12]，因此引发前后温度都不宜太低，产生的热量最好边引发边释放；同时要做好防止冲料的措施。从实验数据看，温度为50℃左右时对反应最有利。

（2）格氏反应中水分的影响很关键[13-15]，所以注意对原辅料的水分控制和仪器的干燥处理，在投料前没有将这些准备措施做好，将直接影响反应的进行，特别是格氏反应的引发。本来是已经引发好了的，但是当滴加原料后，由于水分的影响又可能将反应淬灭了。

（3）格氏反应引发起来后，滴加速度不能太快，控制适当滴加速度以及搅拌速率，这些因素都可以保证格氏反应的安全进行。

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（收稿日期：2015-12-15）