陕西省咸阳市中心医院神经外科 (咸阳 712000)

吴鹏昌　苏永永　谢江涛　向　毅　王世峰　 武兴兴



脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺与颈动脉灌注尼莫司汀同步化疗疗效对比分析

陕西省咸阳市中心医院神经外科 (咸阳 712000)

吴鹏昌苏永永谢江涛向毅王世峰 武兴兴

目的：对比脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺与放疗联合颈动脉灌注尼莫司汀的安全性及疗效。方法：收集脑胶质瘤患者173例，术后予三维适形放疗(3DCRT)结合替莫唑胺(TMZ)治疗78例，3DCRT结合尼莫司汀(ACNU)治疗95例。随访18个月，对比两组患者总有效率、年生存率、生存时间、生活质量、不良反应。结果：CTCAE V3.0评分结果显示:两组患者均未出现4级以上的不良反应，3DCRT+TMZ组较3DCRT+ACNU组 3级以下的不良反应发生率显著降低(P<0.05)；3DCRT+TMZ组总有效率为53.85%，显著高于3DCRT+ACNU组41.05%(P<0.05)；3DCRT+TMZ组6月、12月、18月生存率分别为87.18%、65.38%、39.74%，中位生存期为15个月，均分别显著优于3DCRT+ACNU组的58.94%、50.52%、31.58%及13个月(P<0.05)。结论：三维适形放疗联合替莫唑胺或联合尼莫司汀治疗脑胶质瘤均具有较高的安全性；但三维适形放疗联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤的总有效率、生存率和生存时间明显优于放疗联合尼莫司汀。

主题词脑肿瘤/治疗脑肿瘤/放射疗法

三维适形放疗(3-Dimensional conformal radiation therapy，3D CRT)适用于形态不规则的各种肿瘤的放射治疗，特别适于胶质瘤的放疗[1]。我们前期研究发现:胶质瘤术后采用颈内动脉注射尼莫司汀(Nimodipine secretary statins，ACNU)化疗，能迅速提高瘤床的ACNU浓度，疗效显著[2]。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)是第二代口服烷化剂，研究表明TMZ对胶质瘤具有较好的疗效，有取代ACNU的趋势。因此，本研究回顾性分析了173例胶质瘤患者，对比术后3DCRT联合TMZ与3DCRT联合ACNU的疗效、安全性，现报告如下。

资料与方法

1一般资料选择2007年1月至2015年1月我院胶质瘤患者173例，其中，术后进行三维适形放疗结合尼莫司汀(3DCRT+ ACNU)治疗95例(男65例，女30例)，平均年龄43.92±15.21岁；术后进行三维适形放疗结合替莫唑胺(3DCRT+TMZ)治疗78例(男41例，女37例)，平均年龄40.64±13.41岁。术后病理证实Ⅱ级53例，Ⅲ级69例，Ⅳ级51例。

2治疗方法

2.1手术切除：按照最大范围安全切除肿瘤的原则进行手术。对于局限于单个脑叶的胶质瘤或者预估为WHO II级的胶质瘤力争显微镜下全切，对于弥漫性生长者、侵及多个脑叶者、脑深部或功能区者行近全切或部分切除。所选病例手术主刀均为同一人，避免手术技巧差异影响最终分析结果。

2.2三维适形放疗方法：所有患者均在术后14～28d开始放疗，应用直线加速器(美国Varian 2300C/D)6mV-X射线照射，飞利浦三维放射治疗系统设计放疗[3]；边缘剂量曲线覆盖80%，采用常规分割治疗，每次剂量为1.8～2Gy，1次/ d，5 d /周，平均5～6周，总剂量(DT)为50～56Gy。

2.3ACNU给药方案：于术后7～21d(平均12d ) 行第1次化疗。局部消毒后，穿刺肿瘤侧颈总动脉，缓慢灌注ACNU 2.5mg/kg，灌注时间为 5～10min。每月1次，3次为1个疗程。术后6月再根据复查情况决定是否进行第2个疗程化疗。密切复查血象，如有异常对症处理，尽量完成2个疗程治疗。

2.4TMZ给药方案：TMZ采用口服方案，并根据患者不良反应调整剂量，放疗第1天同步口服替莫唑胺每天75mg/m2，与放疗次数相同。放疗结束后1月开始序贯化疗，第一个疗程每天150～200mg/m2(第1～5天)，第6～28天停药，每周期28d重复，连用1～6个周期。

3疗效评定

3.1总有效率：①完全缓解(CR)为肿瘤组织完全消失，时间≥1个月；②部分缓解(PR)为肿瘤组织部分消失，其体积缩小≥50%,时间≥1个月；③稳定(SD)为肿瘤组织的体积缩小<50%或增大<25%且无新病灶出现；④进展(PD)为肿瘤组织的体积增大≥25%或有新病灶出现。

总有效率=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)。

3.2生存率及中位生存时间：根据每位患者的随访结果计算比较两组的生存率、中位生存时间，同时绘制出生存曲线图。

3.3安全性评定：统计两组患者在治疗期间出现的不良反应。按照CTCAE V3.0的标准分级[4]，对两组结果予以比较。

4统计学方法使用SPSS 13.0 统计学软件，其中计量资料采用t检验法,计数资料采用检验法;单因素生存分析方法采用Keplan-Meier法(K-M法)和对数秩检验(Log-rank法)，多因素生存分析方法采用非参数Cox回归方法进行分析，P<0. 05为差异有统计学意义。

结　果

1总有效率3DCRT+ACNU组CR8例，PR31例，SD28例，PD28例，总有效率41.05%；3DCRT+TMZ组CR10例，PR32例，SD19例，PD17例，总有效率53.85%。3DCRT+TMZ组总有效率明显高于3DCRT+ACNU组(P<0.05)，见表1。

表1　 两组疗效情况比较

2中位生存时间 3DCRT+TMZ组患者总的中位生存时间为15个月，显著优于3DCRT+ACNU组总的中位生存时间13个月(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者中位生存时间比较

3生存率3DCRT+TMZ 组的6个月、12个月、18个月生存率分别为87.18%、65.38%、39.74%，3DCRT+ACNU组的6个月、12个月、18个月生存率分别为58.94%、50.52%、31.58%，两组比较有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3　两组患者生存病例数及生存率比较[n(%)]

注：与ACNU组比较，△χ2=4.08，P=0.024；▲χ2=4.87，P=0.032；#χ2=8.63，P=0.046

4安全性评定3DCRT+TMZ组78例患者中有54例发生不良反应(69.23%)，其中胃肠道反应38例，血常规异常9例，皮疹及丘疹7例；3DCRT+ACNU组95例患者中有77例发生不良反应(81.05%)，胃肠道反应47例，肝肾功能异常8例，血常规异常13例，皮疹及丘疹9例，根据CTCAE V3.0评价标准，均为3级及以下不良反应，无4级以上不良反应。3DCRT+TMZ组不良反应发生率显著低于3DCRT+ACNU组(P<0.05)。

讨　论

1脑胶质瘤放射治疗和化学药物治疗的安全性近年来胶质瘤的治疗虽然得到了很大进展，但治疗效果并不理想，相反多样化的治疗带来了各种不良反应、毒性反应及并发症。3DCRT是目前应用最广泛的放疗技术，利用适形技术使得靶区在三维立体上与肿瘤一致，在大大提高肿瘤区的照射剂量的同时可以将周围正常组织的照射剂量降低，从而提高疗效。放射治疗的不良反应主要是放射性脑损伤，表现为放射性脑水肿、颅内压增高、一过性神经功能障碍。本研究中两组患者术后均未出现放疗相关严重不良反应。

化学药物治疗的不良反应根据具体药物不同不尽相同。TMZ组主要发生胃肠道反应、皮肤黏膜反应、骨髓造血三种不良反应，对症治疗后症状缓解，所有患者均完成化疗方案，未出现研究报道的心功能异常。ACNU组的不良反应包括：皮肤黏膜反应、肝肾功能异常、胃肠道反应、骨髓抑制，严重者可引起间质性肺炎及肺纤维化，本研究中未发生间质性肺炎及肺纤维化，其余4种不良反应均有发生，对症治疗后缓解。本研究中3DCRT+TMZ组不良反应发生率显著低于3DCRT+ACNU组。

2治疗方法、化疗药物选择及疗效对比尼莫司汀是应用最广泛的肿瘤化疗药物之一，属亚硝基脲类，其水溶性优于其他同类药物，可以静脉直接给药，同时脂溶性好，易于通过血脑屏障，通过脑脊液中的药物浓度约为血浆中的30%。研究发现：以同位素追踪法标记亚硝基脲类BCNU经颈动脉给药，脑内的BCNU浓度是经静脉给药的四倍。与等量药物静脉注射相比，经颈动脉灌注给药可以在不提高药物剂量的情况下，使肿瘤局部药物浓度显著提高，增加了疗效，而不增加全身毒性反应。

作者前期的研究发现：经颈动脉穿刺灌注给予尼莫司汀治疗脑胶质瘤具有较好的疗效，因此本研究采用颈动脉灌注给予尼莫司汀与口服替莫唑胺作对比。本研究采用三维适形放疗联合颈动脉灌注尼莫司汀同步化疗治疗胶质瘤患者95例，中位生存时间为13个月。本实验尼莫司汀的疗效与既往研究的比较相似。

TMZ是第二代烷化剂类药物，其本身没有直接的抗瘤活性，而是在生理pH条件下转化为活性化合物 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺(MTIC)，MTIC的抗肿瘤活性主要通过重氮甲烷对DNA甲基化，其中主要作用位点是鸟嘌呤第6位点的氧原子的甲基化[5]。TMZ口服吸收完全且迅速，1h后达血药浓度高峰，可通过血脑屏障，脑脊液中的血药浓度约为血浆浓度的30%～40%。由于脑肿瘤组织血脑屏障的破坏，分布于脑部肿瘤组织中的浓度远高于正常脑组织中的浓度[6]。国内外研究表明：给予TMZ后肿瘤细胞明显减少，肿瘤体积缩小，脑水肿消退；与传统化疗药物比较TMZ能显著延长平均生存时间[7，8]。

本研究结果显示：3DCRT+TMZ 组总有效率、生存率均高于3DCRT+ACNU组，中位生存时间长于3DCRT+ACNU组，差异具有统计学意义。这与国外一些研究结果基本一致[9]。

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(收稿：2016-03-28)

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A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.012