曾文双，林志坚，张季声

(1.香港大学深圳医院神经内科； 2.北京大学深圳医院神经内科 广东 深圳 518000)



阿司匹林抵抗与脑梗死急性期梗死进展的相关性研究

曾文双1，林志坚2，张季声2

(1.香港大学深圳医院神经内科； 2.北京大学深圳医院神经内科 广东 深圳 518000)

目的探讨急性脑梗死患者阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)与急性期梗死进展的相关性。方法对92例急性脑梗死患者于入院第1天行头颅MRI检查，并予阿司匹林300 mg负荷剂量口服，服药3 h后采用全血阻抗法检测血小板聚集率。根据检测结果将92例患者分为AR组和阿司匹林敏感(AS)组，7 d后复查头颅MRI。对2组脑梗死急性期梗死进展的发生率进行比较；采用多元Logistic回归分析脑梗死急性期梗死进展的危险因素。结果AR组31例(33.7%)，AS组61例(66.3%)。AR组NIHSS评分、急性期梗死进展发生率明显高于AS组 [7.0(9.0)比5.0(6.0),P=0.041；32.3%比18.0%，P=0.026]。多元 Logistic逐步回归分析示：AR(OR3.082，95%CI1.072～8.954，P=0.028)、NIHSS评分(OR1.212，95%CI1.014～1.435，P=0.032)及年龄(OR1.049,95%CI1.003～1.102，P=0.035)是急性期脑梗死进展的独立危险因素。结论AR作为脑梗死急性期梗死进展的独立危险因素，在急性脑梗死的预后判断和二级预防策略的选择上具有重要价值。

阿司匹林抵抗； 脑梗死； 梗死进展； 血小板聚集

platelet aggregation

阿司匹林作为脑梗死二级预防的一线药物已被广泛地应用于临床。国际抗栓联盟结合21个大样本随机对照研究[1]结果提示，阿司匹林相对于安慰剂可以减少22%的缺血性卒中复发；但仍有12%～40%的急性脑梗死患者在服用阿司匹林的情况下出现了梗死的早期进展和复发，这可能与阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)有关[2]。本研究拟通过对脑梗死患者急性期梗死进展的前瞻性研究，探讨AR在脑梗死急性期梗死进展过程中所发挥的作用，为进一步完善脑梗死二级预防策略提供参考。

1　对象与方法

1.1研究对象

选择2013年7月至2015年10月在北京大学深圳医院神经内科住院的急性脑梗死患者92例，均符合 2010年中国缺血性卒中诊治指南中提出的诊断标准[3]。其中男54例，女38例，年龄40～86岁，平均(64.2±11.6)岁。纳入标准：1)发病时间≤1 d；2)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分为4～18分；3)磁共振DWI扫描可见新发病灶。排除标准：1)接受过静脉溶栓或动脉取栓；2)可能为心源性梗死或其他少见原因的梗死；3)近4周有严重的出血或出血倾向；4)患有血小板减少症、凝血功能障碍或严重的肝肾功能不全；5)近1个月内使用非甾体抗炎药、氯吡格雷、西洛他唑、华法林、低分子肝素等影响血小板功能的药物。

1.2研究方法

采用横断面研究调查急性脑梗死患者AR的发生率及相关影响因素，采用前瞻性同群队列研究观察脑梗死急性期进展与AR的相关性。

1.2.1梗死危险因素及严重程度评估

入院后详细了解患者常见的梗死危险因素，行血常规、凝血功能、生化常规、血脂、空腹血糖及糖化血红蛋白等检查，测量安静平卧位血压；入院后24 h内采用NIHSS对患者梗死严重程度进行评分。

1.2.2给药方式

所有患者入院后即开始服用阿司匹林(德国拜尔公司，批号：BJ24892)，首日给予300 mg的负荷剂量，之后给予100 mg·d-1的维持剂量7 d。

1.2.3AR的检测

所有患者于服用阿司匹林负荷剂量3 h后采集肘静脉血2 mL，置于1:9的枸橼酸钠抗凝管中，立即送实验室。采用血小板聚集仪(美国CHRONO-LOG公司，型号：CHRONO-LOG 560-CA)，通过全血阻抗法进行血小板聚集率检测。将500 μL生理盐水加入反应杯，并置于37 ℃ 孵育孔孵育5 min，再加入血液标本500 μL，继续孵育5 min；将反应杯置于反应小室，设定反应温度为37 ℃，搅拌子速度为1200 r·min-1；将检测电极插入反应杯，并没入血液标本中，加入花生四烯酸(美国CHRONO-LOG公司，终浓度为0.5 mmol·L-1)作为血小板诱导剂，反应终止时间设8 min或当反应曲线到达平台期时停止。由于血液标本中血小板被诱导剂激活后会黏附于检测电极上，导致电极的电阻增大，最后以增大的电阻(单位欧姆，Ω)表示聚集程度的大小。参考Neubauer等[4]提出的标准：0.5 mmol·L-1花生四烯酸诱导血小板电阻>0 Ω定义为AR，反之则定义为阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。

1.2.4影像学评估

所有患者在入院24 h内完成头颅MRI检查(包括DWI)，并于首次检查7 d后复查头颅MRI(如临床症状恶化随时复查)，比较前后2次检查的新发病灶数目有无增多或原有病灶体积有无扩大，如存在上述情况则判定为梗死进展。所有影像学资料均由2位资深的神经影像学专家独立判读，要求最终判读结果一致。

1.3统计学方法

2　结果

2.1脑梗死患者急性期梗死进展的影像学表现

经头颅MRI(DWI)、MRA检查示，92例急性脑梗死患者中22例发生梗死进展。典型病例头颅MRI(DWI)、MRA表现见封四图1。

2.2AR的发生率

92例患者中发生AR 31例(AR组)，AS 61例(AS组)，AR发生率为33.7%。

2.3AR组和AS组一般资料比较

AR组NIHSS评分明显高于AS组(P<0.05)，2组年龄、性别、高血压病、2型糖尿病、吸烟及LDL-C等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.4AR组和AS组脑梗死急性期梗死进展发生率比较

AR组急性期梗死进展发生率为32.3%(10/31)，AS组急性期梗死进展发生率为18.0%(11/61)，AR组急性期梗死进展的发生率明显高于AS组(P=0.026)。

2.5脑梗死急性期梗死进展的多因素分析

以随访期内是否出现梗死进展作为应变量，年龄、性别、AR、NIHSS评分、高血压病、2型糖尿病、高脂血症为自变量进行多元 Logistic逐步回归分析，结果显示：AR、年龄及NIHSS评分是脑梗死急性期梗死进展的独立危险因素(表2)。

表1　AR组与AS组一般资料比较

表2　急性期梗死进展的独立危险因素

3　讨论

国外学者研究[5]结果显示：脑梗死人群中AR的发生率为5%～60%，而且不同的检测方式、不同的人口学特征检测出的AR发生率各不相同。本研究中对92例急性脑梗死患者均采用全血电阻法检测，其中31例发生AR，发生率为33.7%。提示AR在急性脑梗死患者中具有相当高的比例。

关于脑梗死患者中AR发生的危险因素，目前国内外研究尚无定论。国外部分研究[6]结果显示，AR与AS患者在一般情况、临床特征及卒中危险因素方面并无显著性差异。但有研究[7]发现，AR患者中吸烟比例较AS患者更高，提示吸烟可以增强血小板的黏附聚集能力。Karepov等[8]发现AR和AS患者的三酰甘油水平存在显著差异。Englyst等[9]研究发现，急性脑梗死合并AR患者NIHSS评分较AS患者更高，这提示AR患者有更为严重的神经功能障碍和更差的卒中预后。本研究结果显示：AR患者的NIHSS评分显著高于AS患者，但NIHSS评分的高低与AR究竟有什么因果关系，目前尚不得知。综合上述研究结果，AR发生的危险因素仍不确定，有待于更大规模的流行病学调查以进一步明确。

阿司匹林在一定程度上可减少缺血性脑梗死的再发，但仍有部分急性脑梗死患者在服用阿司匹林的情况下出现梗死的早期进展和复发。有研究[10]发现，AR可能在急性脑梗死的进展和复发中发挥了一定作用，脑梗死合并AR患者较AS患者更容易出现早期的梗死复发。Kim等[11]报道，AR与急性脑梗死患者早期梗死面积扩大独立相关。本研究结果显示：AR组患者脑梗死急性期进展的发生率显著高于AS组(32.3%比18.0%，P=0.026)，与上述的研究结果一致。同时进行多元逐步回归分析显示：AR、年龄及NIHSS评分可能是脑梗死急性期梗死进展的独立危险因素，与不良的临床预后直接相关。由此可见，早期筛查AR并采取相应的干预措施，对预防脑梗死急性期梗死进展具有重要临床意义。

综上所述，AR作为脑梗死急性期梗死进展的独立危险因素，在急性脑梗死的预后判断和二级预防策略的选择上具有重要价值。但由于目前不同血小板聚集率检测方式的检测结果差异较大、AR判断标准不统一，导致其临床应用受限。故探索一种

准确、统一的血小板聚集率检测及判读方法将是今后脑梗死二级预防研究的重要方向。

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(责任编辑：周丽萍)

Correlation between Aspirin Resistance and Neurological Deterioration in Acute Cerebral Infarction

ZENG Wen-shuang1,LIN Zhi-jian2,ZHANG Ji-sheng2

(1.DepartmentofNeurology,HongkongUniversityShenzhenHospital；2.DepartmentofNeurology,BeijingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen518000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between aspirin resistance(AR) and neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.MethodsA total of 92 patients with acute cerebral infarction received cranial MRI scan and oral administration of 300 mg loading dose of aspirin on the first day after admission.Platelet aggregation was detected by whole blood impedance aggregometry 3 hours after aspirin loading.According to the results,these patients were divided into AR group and aspirin-sensitive(AS) group.Cranial MRI scan was repeated 7 days after admission.The incidence of neurological deterioration was compared between the two groups,and its risk factors were analyzed using multivariate logistic regression analysis.ResultsAmong the 92 patients,31(33.7%) were resistant to aspirin,and 61(66.3%) were sensitive to aspirin.Compared with AS group,NIHSS score and incidence of neurological deterioration significantly increased in AR group(7.0(9.0) vs 5.0(6.0),P=0.041 and 32.3% vs 18.0%,P=0.026,respectively).Multivariate logistic regression analysis revealed that AR(OR3.082,95%CI1.072-8.954,P=0.028),NIHSS score(OR1.212,95%CI1.014-1.435,P=0.032),and age(OR1.049,95%CI1.003-1.102,P=0.035) were the independent risk factors for neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.ConclusionAs an independent risk factor for neurological deterioration,AR is of great value in the prediction of prognosis and the selection of secondary prevention strategies in patients with acute cerebral infarction.

aspirin resistance; cerebral infarction; neurological deterioration;

2016-02-26

深圳市2012年基础研究计划项目(JCYJ20120830161804255)

曾文双(1980—)，男，硕士，主治医师，主要从事脑血管病、周围神经肌肉疾病的研究。

R743.3

A

1009-8194(2016)05-0001-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.001