滕　鹏　汤　欣



·经验交流·

新辅助化疗对卵巢癌患者TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的影响

滕鹏汤欣

TLR2；ERCC1；β-arrestin 2；卵巢癌；新辅助化疗

原发性上皮性卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，占卵巢肿瘤的50%～70%，死亡率高[1]。目前临床治疗主要采用初次肿瘤细胞减灭术以及术后予铂类+紫杉醇为基础的化疗，初次手术是否彻底为患者预后的重要影响因素之一。近年来，新辅助化疗在晚期卵巢癌的应用逐渐成为国内外学者关注的焦点。研究表明，新辅助化疗可为卵巢癌患者创造手术机会，提高卵巢癌细胞减灭术的切除率、缩小手术范围及减少手术时间，且不增加手术并发症，可有效提高患者的生存质量及短期生存率[2]。但新辅助化疗对肿瘤生物学特性的改变以及化疗药物对基因表达水平的影响常被忽视。ERCC1是核苷酸切除修复途径的关键基因，其表达可能与卵巢癌患者对铂类化疗敏感度及其临床预后关系密切。球样受体-2(TLR2)存在于细胞膜，是Toll样受体(TLRs)家族中的主要免疫受体之一。研究发现，TLRs广泛表达于各种肿瘤细胞中，可控制肿瘤微环境，并影响免疫细胞活性，在肿瘤的发生发展中具有重要作用[3]。β-arrestin 2为arrestin家族的一种，广泛表达于人体许多组织中。本研究通过检测卵巢上皮性癌患者的组织标本中TLR2、ERCC1和β-arrestin 2表达，以分析含铂新辅助化疗对上述指标的影响，并探讨其临床意义。现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院2012年4月-2015年3月收治的原发性上皮性卵巢癌患者70例，随机分为观察组和对照组，各35例。观察组年龄28～59(46.9±4.3)岁；FIGO临床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期16例；病理类型：浆液性癌28例，内膜样癌3例，黏液性癌2例，透明细胞癌2例；病理分级：高分化8例，中分化10例，低分化17例。对照组年龄29～58(45.7±3.8)岁；FIGO临床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期15例；病理类型：浆液性癌27例，内膜样癌4例，黏液性癌3例，透明细胞癌1例；病理分级：高分化7例，中分化12例，低分化16例。2组患者年龄、临床分期、病理类型及分级等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法2组患者均由同一组医师行卵巢癌细胞减灭术，术后予全身化疗，化疗方案为顺铂75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，间隔3周为1个周期，共6～8个周期。观察组术前给予新辅助化疗，化疗方案为顺铂75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，间隔3周为1个疗程，共2～3个周期，化疗后3～4周予卵巢癌细胞减灭术。

1.2.2检测方法采用免疫组化SP法检测卵巢癌组织中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表达水平，检测步骤严格按照说明书进行。采用双盲法阅片。

1.3观察指标

观察2组患者的临床疗效、中位生存时间及其组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表达水平。

1.4疗效判定标准

(1)疗效判定标准：按照RECIST标准进行判定，结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。(2)免疫组化检测结果判定标准：根据细胞染色强度和阳性细胞百分比进行判定。细胞染色强度计0～3分，无着色计为0分，淡黄色计为1分，棕黄色计为2分，深棕色或棕褐色计为3分。阳性细胞百分数计0～3分，<10%计为0分，10%～25%计为1分，26%～50%计为2分，>50%计为3分。将细胞染色强度和阳性细胞百分数计分相加得出总分进行判断：0～1分阴性(-)，2～3分弱阳性(+)，4～5分中阳性(++)，6分为强阳性(+++)。其中-、+为低表达，++、+++为高表达。

1.5统计学处理

2　结果

2.12组患者临床疗效和中位生存时间比较

2组患者临床疗效和中位生存时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.22组患者组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表达水平比较

2组患者组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表达率明显高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3　讨论

目前，铂类联合紫杉醇方案为卵巢恶性肿瘤新辅助化疗的一线用药，而新辅助化疗是否增加卵巢癌患者的化疗耐药性是近年来学者共同关注的问题。研究表明，新辅助化疗患者的肿瘤切除率虽高于未行新辅助化疗患者，手术时间、术中出血量和住院时间也显著降低，但其生存时间和总体生存率比较，差异无统计学意义[4]。这可能是由肿瘤内在的生物学特性决定的，也就是与肿瘤细胞对化疗药物的敏感性相关，新辅助化疗可能诱发患者继发耐药，进而影响患者的总体生存率[5]。本研究中，2组患者临床疗效和中位生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，与上述研究结果一致。

表1　2组患者临床疗效和中位生存时间比较

表2　2组患者组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表达水平比较(例，%)

在人类细胞中，因化学药物引起的DNA损伤主要经核苷酸切除修复途径(NER)进行修复。ERCC1是NER的关键基因，可阻断铂类与DNA相结合，修复DNA链间交联，进而产生耐药。在一项对卵巢癌铂类耐药和ERCC1相关性的研究显示，ERCC1基因过度表达可导致卵巢癌患者对顺铂产生耐药[6]。TLR2是TLRs家族中的主要免疫受体之一，在各类肿瘤细胞中广泛表达，可控制肿瘤微环境，并影响免疫细胞活性，对肿瘤的发生发展具有重要作用。研究表明，卵巢上皮癌细胞能通过表达TLRs识别脂多糖(LPS)，产生促炎细胞因子和抗凋亡蛋白，进而促进肿瘤生长以及肿瘤细胞对化疗的耐药[7]。另有研究表明，肺癌细胞中细胞外基质蛋白多糖能经TLR2途径激活机体内巨噬细胞，促进肿瘤坏死因子(TNF-α)分泌，从而促进肿瘤细胞生长、转移以及免疫耐受，进而促使肿瘤进展和转移[8]。β-arrestin 2是一类介导受体脱敏的可溶性蛋白质，为重要的信号调控蛋白和支架蛋白，广泛表达于人体许多组织中。近年来研究显示，β-arrestin在部分恶性肿瘤的发展及转移中具有一定作用[9]。β-arrestin可促进并参与多个受体信号转导，并可作为上游基因对由TLR2诱导的信号转导机制进行调控，进而促进肿瘤进展和转移。本研究中2组患者组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组组织标本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表达率明显高于对照组(P<0.05)，提示术前采用含铂新辅助化疗可上调TLR2、β-arrestin 2蛋白在卵巢癌中的表达，但其能否作为卵巢癌化疗耐药的临床观察指标，仍需行大样本的研究及证实。

[1]简萍，李斌，衣倩红.腹腔热灌注化疗治疗卵巢恶性肿瘤的临床观察〔J〕.中国妇幼保健，2013，28(12)：1974-1977.

[2]马琦.新辅助化疗治疗晚期卵巢癌疗效分析〔J〕.中国实用医药，2009，4(26)：86-87.

[3]Kim S，Takahashi H，Lin WW，et al.Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis〔J〕.Nature，2009，457(7225)：102-106.

[4]边策.新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用〔J〕.实用妇产科杂志，2015，31(4)：263-266.

[5]Lee SJ，Kim BG，Lee GW，et al.Preliminary results of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in patients with advanced epithelial ovarian cancer who are inadequate for optimum primary surgery〔J〕.Obstet Gynaecol，2006，32(1)：99-106.

[6]Li FY，Ren XB，Xie XY，et al.Meta-analysis of excision repair cross-complementation group 1(ERCC1)association with response to platinum-based chemotherapy in ovarian cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(12)：7203-7206.

[7]Li Y，Sun X，Zhang Y，et al.Morphine promotes apoptosis via TLR2，and this is negatively regulated by β-arrestin 2〔J〕.BBRC，2009，378(4)：857-861.

[8]薛瑶，孙秀丽，王建六.TLR2及β-arrestin 2在子宫内膜癌中的表达及关系的初步研究〔J〕.现代妇产科进展，2014，23(5)：337-340.

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(编辑：甘艳)

221000 江苏省徐州市中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.054

R737.31

B

1001-5930(2016)08-1389-02

2015-09-19

2016-05-05)