王艳华　刘冬兰



贝伐单抗联合伊立替康加希罗达治疗晚期结直肠癌的临床观察

王艳华刘冬兰

目的探讨贝伐单抗联合伊立替康加希罗达(XELIRI)方案治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性。方法将65例晚期结直肠癌患者根据治疗方案分为观察组(35例)与对照组(30例)，观察组患者接受贝伐单抗联合XELIRI方案治疗，对照组患者仅接受XELIRI方案治疗。结果观察组总缓解率、临床获益率显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、腹泻、恶心呕吐、脱发、黏膜炎、手足综合征等不良反应分级相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论贝伐单抗联合XELIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效确切，不良反应可以接受。

贝伐单抗；XELIRI方案；结直肠癌；化疗

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1274～1276)

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率占所有肿瘤的10%～15%[1]。与其他大多数恶性肿瘤一样，结直肠癌发病较隐匿，早期难以确诊。流行病学研究报道，30%～40%的结直肠癌患者在确诊时已发生转移，50%～60%的手术治疗结直肠癌患者将会发生复发或转移[2]。化疗是目前临床上治疗晚期结直肠癌的主要手段，其中以5-FU、奥沙利铂及伊立替康等为基础的联合化疗方案取得了较好的疗效，目前广泛应用于临床的有FOLFOX4、FOLFIRI及CapeOx方案等。晚期结直肠癌化疗的同时联合单克隆抗体靶向治疗明显增加了治疗的有效率[3-4]。本研究即旨在探讨贝伐单抗联合XELIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2010年1月-2015年5月期间我院收治的65例晚期结直肠癌患者作为研究对象，纳入标准：① Karnofsky评分>60分，预计生存期>3个月；②肝肾功能、凝血功能、血常规、尿常规均正常，无化疗禁忌证。排除标准：①对伊立替康、希罗达、贝伐单抗等化疗药物过敏；②合并高血压危象；③合并严重未愈合的伤口或溃疡；④合并肺纤维化、介质性肺炎；⑤合并慢性肠炎、肠梗阻、胃肠穿孔；⑥合并大量胸水或腹水；⑦合并中枢神经系统转移。根据治疗方案将上述患者分为观察组与对照组。观察组35例，男性21例，女性14例，年龄29～63岁，平均(62.5±10.4)岁，其中低分化12例，中分化13例，其他10例；肝转移18例，肺转移11例，其他转移6例；1个转移病灶9例，2个转移病灶14例，≥3个转移病灶12例；Karnofsky评分70～100分。对照组30例，男性17例，女性13例，年龄26～64岁，平均(61.7±11.5)岁，其中低分化10例，中分化9例，其他11例；肝转移16例，肺转移9例，其他转移5例；1个转移病灶9例，2个转移病灶9例，≥3个转移病灶12例；Karnofsky评分70～100分。2组患者性别、年龄、Karnofsky评分、病理分型、转移病灶部位及数目等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2研究方法

观察组患者接受贝伐单抗联合XELIRI方案治疗，具体方法如下：①伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687，规格40 mg/支)180 mg/m2，静脉输注30～90 min，d1。②希罗达(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格500 mg/片)800 mg/m2，口服，2次/天，d1～d14。③第1天化疗前，贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司，国药准字S20120068，规格100 mg：4 ml)7.5 mg/kg，静脉输注，第1次输注时间≥90 min，如无不良反应此后每次输注时间≥30 min。④21 d为1个化疗周期，治疗直至病情进展。对照组患者仅接受XELIRI方案治疗，伊立替康以及卡培他滨使用方法、化疗周期、治疗终止时间等与观察组一致。

1.3疗效判断标准

采用《实体瘤的疗效判断标准》1.1版对患者进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)等4个级别。CR+PR表示疾病缓解，CR+PR+SD表示临床获益。

1.4不良反应分级判断标准

采用《WHO抗肿瘤药物不良反应分级标准》对患者进行不良反应评价，共分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等5个级别。

1.5统计学分析

应用SPSS19.0统计软件，计数资料用百分率(%)表示。2组之间总缓解率、临床获益率比较采用2×2表资料的Fisher确切概率法检验，2组之间不良反应分级比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.12组患者治疗效果的比较

经疗效评价，观察组总缓解率(31.4%)、临床获益率(60.0%)显著高于对照组(26.7%、43.3%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　2组患者治疗效果的比较(例，%)

2.22组患者不良反应分级的比较

2组患者中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、腹泻、恶心呕吐、脱发、黏膜炎、手足综合征等不良反应分级相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　2组患者不良反应分级的比较(例，%)

3　讨论

结直肠癌是指发生于结直肠以及肛管黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病与饮食习惯、癌前病变、环境、遗传等因素密切相关[5]。如前所述，结直肠癌发病较隐匿，早期确诊的难度较大，这使得部分结直肠癌患者在确诊时即已经丧失了手术机会。此外，即使有部分结直肠癌患者接受了手术治疗，术后亦有约半数的患者发生复发、转移。由此可见，晚期结直肠癌患者在临床上非常常见,化疗或化疗联合靶向治疗已经成为该类患者的主要治疗手段。

伊立替康属于半合成的喜树碱衍生物，它通过抑制真核细胞DNA的拓扑异构酶Ⅰ发挥阻碍DNA复制、转录作用，从而进一步引起DNA链不可逆断裂、细胞死亡。结直肠癌肿瘤细胞中拓扑异构酶Ⅰ水平比周围正常细胞高14～16倍，因此伊立替康治疗结直肠癌有较高的特异性[6]。本次观察组和对照组出现腹泻的发生率相似，患者耐受性好，未出现因毒性反应延迟化疗，减量或停药。

希罗达经口服吸收进入肝脏，首先在肝脏转化为无活性的中间体5-DFCR，该中间体大部分在肝内活化为5-DFUR并进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞内胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的作用下转化为活化的5-FU进而发挥抗肿瘤作用[7]，有文献显示在结肠癌的治疗中希罗达的疗效与5-FU/亚叶酸钙相当，且毒性更小，给药途径方便，因此受到临床的广泛重视和欢迎。伊立替康可有效上调TP酶的活性，TP酶为希罗达在肿瘤细胞内转化过程中的关键酶，因而理论上伊立替康与希罗达联合能发挥协同作用，合理剂量的伊立替康联合希罗达可有效改善患者的生存期和预后，并不增加毒副作用。

血管内皮生长因子(VEGF)是恶性肿瘤血管生成、肿瘤进展的重要介导因子之一。研究显示，VEGF大约表达于50%的结直肠癌，并且VEGF过表达与结直肠癌的侵袭、转移、复发等临床特征密切相关。贝伐单抗是拮抗VEGF的人源性单克隆抗体，与贝伐单抗结合的VEGF无法再结合内皮细胞上的受体，因此贝伐单抗可以发挥抑制肿瘤内血管新生并抑制肿瘤生长等作用[8-9]。

本研究结果显示，与单纯XELIRI方案相比，贝伐单抗联合XELIRI方案治疗晚期结直肠癌表现出更高的总缓解率以及临床获益率，并且经不良反应评价，2种方案的不良反应分级差异无显著性。由此可见，贝伐单抗联合XELIRI方案治疗晚期结直肠癌可以获得理想的疗效及安全性。

[1]李道娟，李倩，贺宇彤.结直肠癌流行病学趋势〔J〕.肿瘤防治研究，2015，42(3)：305-310.

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(编辑：甘艳)

Clinical Observation of Bevacizumab with Irinotecan Plus Shiroda for Advanced Colorectal Cancer

WANG Yanhua,LIU Donglan.

Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of bevacizumab with irinotecan plus shiroda(XELIRI) for advanced colorectal cancer.MethodsAccording to their regimens,65 cases of advanced colorectal cancer were divided into the observation group(35 cases) and the control group(30 cases),the observation group received bevacizumab plus XELIRI,while the control group was given XELIRI only.ResultsThe overall response rate and clinical benefit rate in the observation group were obviously higher than those of the control group respectively(P<0.05).There were no obvious differences in the degrees of neutropenia,anemia,thrombocytopenia,diarrhea,nausea and vomiting,alopecia,mucositis and hand-foot syndrome between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe Bevacizumab plus XELIRI in the treatment of advanced colorectal cancer shows good efficacy and acceptable adverse reactions.

Bevacizumab；XELIRI；Colorectal cancer；Chemotherapy

330029 江西省肿瘤医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.017

R735.3+5;R735.3+7

A

1001-5930(2016)08-1274-03

2016-02-04

2016-03-20)