刘敏知　刘晖群　候　洪　罗　晗



非小细胞肺癌中胰岛素样生长因子-1受体表达的临床意义

刘敏知刘晖群候洪罗晗

目的探讨胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)表达与非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床特征以及术后辅助化疗远期疗效的关系。方法122例NSCLC患者均接受肺癌完全性切除术，采用免疫组化法检测所有患者癌组织以及其中48例患者的癌旁正常组织中IGF-1R 表达情况。结果NSCLC组织中IGF-1R表达阳性率显著高于癌旁正常组织，差异有显著性(P<0.01)。IGF-1R阳性表达与患者性别、年龄、组织学类型、组织学分级、吸烟史无相关性(P>0.05)，与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移显著相关(P<0.05)。IGF-1R阳性组中位无进展生存期(mDFS)、中位总生存时间(mOS)显著短于IGF-1R阴性组，差异有显著性(P<0.05)。结论NSCLC中IGF-1R表达与其临床特征指标有一定的关系，且对患者的预后有影响。

非小细胞肺癌；胰岛素样生长因子-1受体；肿瘤直径；临床分期；淋巴结转移；预后

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1247～1249)

尽管肺癌在手术、放疗、化疗、分子靶向治疗以及肺癌分子生物学方面取得了长足的进步，但是其远期预后仍然不甚理想，5年生存率不足15%[1-2]。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最主要的类型，探索新的分子靶点对NSCLC患者的治疗以及预后具有重要的临床意义[3]。本研究即旨在NSCLC表达胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)与患者临床特征以及术后辅助化疗远期疗效的关系，现报告如下。

1　材料与方法

1.1一般资料

选取2008年7月至2010年2月江西省肿瘤医院收治的122例患者，其中男性95例、女性27例，年龄<60岁32例、≥60岁90例，肿瘤直径<3 cm 38例、≥3 cm 94例；组织学类型：腺癌25例、鳞癌89例、其他8例；组织学分级：低分化13例、中分化74例、高分化35例；淋巴结转移52例、无转移70例，临床分期Ⅰ期53例、Ⅱ期44例、Ⅲa期25例，有吸烟史75例、无吸烟史47例。纳入标准：①经病理检查确诊为NSCLC；②临床分期为Ⅰ～Ⅲa期；③临床资料完整；④接受肺癌完全性切除术治疗；⑤术后根据NCCN指南选择相应的辅助治疗。排除标准：①合并重要脏器功能衰竭；②合并其他组织以及器官原发恶性肿瘤；③术后未接受辅助治疗。

1.2免疫组化染色方法

采用免疫组化法，检测122例NSCLC组织以及其中48份癌旁正常组织中IGF-1R表达情况，取距离肿瘤3.0 cm 以上的组织为癌旁正常组织。步骤如下：①电热恒温干燥箱子对石蜡包埋组织进行烤片，60 ℃ 6～8 h。②二甲苯脱蜡，15 min×3次。③低浓度乙醇水化，自来水冲洗片刻。④采用高压锅以及pH 6.0的0.01 mol/L 柠檬酸盐缓冲液进行抗原修复，自然冷却。⑤3%过氧化氢(H2O2)孵育10 min阻断内源性过氧化物酶，0.01 mol/L 磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗，3 min×3次。⑥滴加第一抗体，0.01 mol/L PBS冲洗，3 min×3次，擦干。⑦滴加第二抗体，室温孵育，0.01 mol/L PBS冲洗，3 min×3次。⑧二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木精复染。⑨高浓度梯度乙醇脱水，中性树脂封片。

1.3结果判断标准[4]

在高倍视野下，每片随机观察5个视野。①阳性细胞百分率评分标准：阳性细胞率>50%计3分；25%～50%计2分；11%～24%计1分；≤10%计3分，②染色强度评分标准：深棕色为强阳性，计3分；深色为中等阳性，计2分；淡棕色为弱阳性，计1分；不染色为阴性，计0分。上述两项乘积为最后得分，≥3分为阳性，<3分为阴性。

1.4统计学分析

应用SAS 9.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，生存分析采用Log rank检验，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1 NSCLC组织与癌旁正常组织中IGF-1R表达阳性率的比较

122例NSCLC癌组织，IGF-1R表达阳性57例，阳性率为46.7%。48例癌旁正常组织标本，IGF-1R表达阳性4例，阳性率为8.3%。NSCLC组织IGF-1R表达阳性率显著高于癌旁正常组织，差异有显著性(P<0.01)。

2.2IGF-1R阳性表达与NSCLC组临床特征指标的关系

IGF-1R阳性表达与患者性别、年龄、组织学类型、组织学分级、吸烟史无显著相关性(P>0.05)，而与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移有显著相关性(P<0.05)，见表1。

表1　IGF-1R阳性表达与NSCLC临床病理特征的关系

2.3IGF-1R阳性组与IGF-1R阴性组远期疗效的比较

IGF-1R阳性组中位无进展生存期(mDFS)、中位总生存时间(mOS)显著短于IGF-1R阴性组，差异有显著性(P<0.05),见表2。

表2　IGF-1R阳性组与IGF-1R阴性组远期疗效的比较/月

3　讨论

诸多研究均认为，NSCLC发生、发展是一个非常复杂的病理过程，该过程涉及多个与细胞增殖、凋亡相关基因的变化[5]。尽管目前临床治疗NSCLC的手段众多，包括外科手术切除、化疗、放疗、分子靶向治疗等，但是目前NSCLC仍然难以治愈，并且预后欠理想。基于上述背景，掌握NSCLC发病机制的相关基因具有十分重要的临床意义。

胰岛素样生长因子(IGF)家族由IGF-1、IGF-2 2种低分子多肽，IGF-1R、IGF-2R两种特异性受体，以及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)1-6等组成，其中IGF-1R发挥着主要介导作用[6]。研究表明，人体IGF-1R基因定位于染色体15q25-26，它在诱导血管内皮生长因子表达、防御凋亡损伤、调节细胞生长分化、介导有丝分裂信号等方面发挥着重要作用。当细胞膜表面IGF-1R过表达，IGF-2与IGF-1R结合后，通过受体磷酸化进一步启动PI-3K/AKT/mTOR以及RAS-RAF-MAPK两条信号级联反应，进一步促进有丝分裂，加速细胞周期，诱导细胞增生、转化、抗凋亡，此时细胞即会出现恶性转化[7]。

目前有关IGF-1R与恶性肿瘤关系的研究报道众多。马望等[8]报道，食管鳞癌组织高表达IGF-1R，IGF1R与食管鳞癌的发生、转移、分化程度、临床分期相关，采用RNA干扰沉默IGF-IR的表达，可以使人食管癌EC-9706细胞的体外增殖能力降低。牛坚等[9]报道，原发性肝癌组织高表达IGF-1R、CD90，且IGF1R、CD90与原发性肝癌的UICC临床分期、分化程度相关。王培林等[10]报道，乳腺癌高表达IGF-IR、环氧化酶-2(COX-2)，且两者呈正相关，可能在乳腺癌发生发展过程中起到协同作用。

在本研究中，初步实验发现NSCLC组织高表达IGF-1R，进一步实验发现NSCLC组织高表达IGF-1R与患者的肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移等临床特征指标有关。通过对研究对象的随访，结果显示IGF-1R阳性组mDFS、mOS显著低于IGF-1R阴性组(P<0.05)。分析其机制，IGF-1R显性负性可以阻断配体诱导的AKT激活，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖作用，并且抑制化疗药物所致的细胞凋亡[11]。综上所述，NSCLC表达IGF-1R与患者某些临床特征指标有一定的关系，并且影响患者的预后，但是IGF-1R是否可以作为NSCLC预后的判断指标，有待临床进一步大样本研究。

[1]杨勇，林润英，曹官铭.恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液近远期疗效〔J〕.中国药业，2013，22(19)：21-22.

[2]容宇，郝雁冰，陈万生，等.Ⅰ/Ⅱ期非小细胞肺癌患者微创手术的近远期效果研究〔J〕.实用癌症杂志，2015，30(8)：1160-1162.

[3]罗小锋，李仕军，郑育民，等.糖皮质激素诱导蛋白激酶1基因在肺癌组织中的表达及其临床意义〔J〕.中华实验外科杂志，2014，31(11)：2596-2597.

[4]肖锋，张为民，张文颖.EMT和IGF-1R表达与吉非替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌疗效的关系〔J〕.解放军医学杂志，2011，36(6)：563-568.

[5]刘合代，倪裕丰，丁罡.非小细胞肺癌分子生物学标志物的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2012，6(9)：145-148.

[6]曹友红，许春芳.胰岛素样生长因子-1受体在恶性肿瘤中的研究进展〔J〕.现代肿瘤医学，2015，23(5)：706-708.

[7]赵晨辉，王春利，郭石平，等.胰岛素样生长因子-1受体与非小细胞肺癌的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2014，8(5)：927-930.

[8]马望，李雯，樊青霞，等.胰岛素样生长因子1受体在食管鳞癌组织中的表达及RNA干扰沉默其表达对EC9706细胞增殖能力的影响〔J〕.中华肿瘤杂志，2011，33(8)：609-612.

[9]牛坚，赵何伟，郑苏文，等.CD90和胰岛素样生长因子1受体在原发性肝癌中的表达〔J〕.中华普通外科杂志，2012，27(2)：131-133.

[10]王培林，杜瑛，高旭洋，等.胰岛素样生长因子1受体及环氧化酶-2在乳腺癌中表达及意义〔J〕.中国冶金工业医学杂志，2014，31(2)：132-134.

[11]盖领，茅国新，沈浮，等.IGF-1R在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义〔J〕.肿瘤学杂志，2015，21(7)：542-545.

(编辑：吴小红)

Clinical Value of Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Expression in Non-small Cell Lung Cancer

LIU Minzhi,LIU Huiqun,HOU Hong,et al.

Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the relationship between expression of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and clinical characteristics indexes,long-term efficacy of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods122 cases of patients with NSCLC were selected,and all patients received complete resection of lung cancer,then the IGF-1R expression in 122 cases of lung cancer tissues and 48 cases of adjacent normal tissues were detected by immunohistochemical method.ResultsThe positive rate of IGF-1R expression in NSCLC tissues was statistically higher than that of adjacent normal tissues(P<0.01).IGF-1R positive expression was not related with gender,age,histological type,histological grade,and smoking history (P>0.05),but was related with tumor size,clinical stage,and lymph node metastasis (P<0.05). The median progression-free survival (mDFS) and median overall survival(mOS) in IGF-1R positive group were statistically shorter than those of IGF-1R negative group,there had statistical differences between the 2 groups (P<0.05).ConclusionThe expression of IGF-1R is related to clinical characteristics indexes and prognosis of patients with NSCLC.

Non-small cell lung cancer (NSCLC);Insulin-like growth factor-1 receptor(IGF-1R);Tumor size;Clinical stage;Lymph node metastasis;Prognosis

330029 江西省肿瘤医院(刘敏知,刘晖群,候洪)；330300 江西省永修县人民医院(罗晗)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.009

R734.2

A

1001-5930(2016)08-1247-03

2015-12-08

2016-01-20)