袁　兵　杨振德　秦　军



3种肿瘤标记物联合检测对肝细胞癌切除术后再次复发的预测价值

袁兵杨振德秦军

目的研究肿瘤标记物α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白抑制体(AFP-L3)及脱-γ-羧基-凝血酶原(DCP)对肝细胞癌(HCC)患者行肝切除术后复发的预测价值。方法收集行HCC肿瘤病灶根治性切除术的患者58例，考察患者的基本情况以及血清DCP、AFP及AFP-L3水平与HCC术后复发率的关系。结果术后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者复发率均明显提高。多因素分析结果显示：HCC患者肝切除术前血清AFP、DCP及AFP-L3联合检测与术后复发率无相关性[1.13(0.804～1.479)，P>0.05]，而术后血清AFP、DCP及AFP-L3联合检测则是影响术后复发率的独立因素[3.68(1.711～3.798)，P<0.01]。结论血清中肿瘤标记物AFP、DCP及AFP-L3联合检测对HCC患者肝切除术后复发监测敏感有效，为HCC术后疗效评估及追踪复查提供了一条新途径。

肝细胞癌；α-甲胎蛋白；脱-γ-羧基-凝血酶原；甲胎蛋白抑制体

The postoperative serum AFP，DCP and AFP-L3 levels were elevated and the relapse rate in patients improved significantly.Multivariate analysis showed that joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels before liver resection had no correlation with recurrence rate[1.13 (0.804～1.479)，P>0.05].Joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels after liver resection was an independent factor affecting recurrence rate [3.68 (1.711～3.798)，P<0.01].ConclusionThe combined detection of serum tumor markers AFP，DCP and AFP-L3 is highly sensitive and effective in monitoring the recurrence rate of HCC patients after liver resection.It can provide a new way to track and evaluate postoperative efficac.

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:983～985)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的肝脏恶性肿瘤，每年全球新患HCC患者中有一半以上是中国人，治疗形势十分严峻[1]。如能对HCC术后患者进行有效血清学监测，及早发现肿瘤复发迹象并作针对性治疗，可有效提高患者生存率[2]。近来有研究[3]发现HCC术后复发病例常合并慢性肝炎且血清学检验结果显示α-甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及转氨酶水平异常升高。Kang等[4]报道AFP及脱-γ-羧基-凝血酶原(des-gamma-carboxy-prothrombin，DCP)未曾显著升高的患者生存时间较长。本研究拟通过测定HCC患者癌灶切除术后血清AFP、DCP以及甲胎蛋白抑制体(AFP-L3)的水平，考察它们对HCC术后复发的预测价值。

1　资料与方法

1.1临床资料

监测对象为2005年1月至2013年5月在本院行HCC肿瘤病灶根治性切除术的患者58例，其中男性45例，女性13例；平均年龄(66.9±7.7)岁。95.4%的患者Child-Pugh分级[11]为A级，17.2%的患者肿瘤为多发性。依据病理检查结果可知，肝癌分化较好的占37.0%，存在门静脉侵犯的有23.1%。术前AFP、DCP及AFP-L3高于cut-off值的患者占34.5%、44.8%、51.7%。肝根治性切除后1个月，58例患者均接受了胸部、腹部的CT检查以确认无HCC肿瘤残留。然后每3～6个月随访1次，对患者进行超声和CT检查，或超声和磁共振成像检查，随访至2015年3月，随访时间中位数为31.5个月(范围5.6～118.2个月)。每隔3个月做1次血清学检查以监测血清肿瘤标记物；若肿瘤标记物含量异常时，需进行额外的CT或磁共振成像检查核实复发情况。若发现HCC复发，依据HCC治疗指南患者接受复发性HCC的治疗。

1.2方法

58例患者入院后在术前1周内及术后1～2个月第1次随访时，收集空腹血样以检测肿瘤标记物。已有研究[5]表明AFP与AFP-L3的体内半衰期是96 h，DCP内半衰期是60 h，因此，术后血清肿瘤标记物检测值并不会受到术前升高的干扰。血清AFP、DCP及AFP-L3检测仪器为微芯片毛细管电泳和液相相结合的自动分析仪TASWako i30(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan)。 AFP、DCP及AFP-L3的cut-off值依次为20 ng/ml[6]、40 mAU/ml[7]、5%[8]。肿瘤标记物的实测值大于对应的cut-off值则视为肿瘤标记物血清含量升高。

1.3统计学分析

统计软件为SPSS17.0 for Windows，定量数据采用Mann-Whitney U检验。随着升高的肿瘤标记物数量的增加，百分率以及定量数据变化分析分别采用Cochran-Armitage趋势检验和Jonckheere-Terpstra检验。复发率多因素分析采用Cox比例风险模型，分析的变量主要有HCC患者的年龄、性别、Child-Pugh分级(A/B)、肿瘤的数目与大小、HCC分化等。

2　结果

由图1可知：术后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者复发率均明显提高。多因素分析结果显示：HCC患者肝切除术前血清AFP、DCP及AFP-L3水平与术后复发率没有相关性，而术后血清AFP、DCP及AFP-L3水平则是影响术后复发率的一个独立因素(表1)。

(A)HCC患者肝切除术前AFP、DCP及AFP-L3升高的数量对术后复发率的影响(zero vs.one，P=0.4966;one vs.two，P=0.1756;two vs.three，P=0.6227)。(B)HCC患者肝切除术后AFP、DCP及AFP-L3的升高数量对术后复发率的影响(zero vs.one，P=0.0352;one vs.two，P=0.0050;two vs.three，P<0.0001)。

图1HCC患者肝切除术前后AFP、DCP及AFP-L3升高的数量对术后复发率的影响

3　讨论

AFP 自发现以来，一直是HCC患者最常用的血清检测肿瘤标志物。AFP在临床上最常用的诊断HCC截断点20 ng /ml时，诊断 HCC 的敏感性波动在49%～71%，特异性波动在 68%～86%，其敏感性低和特异性波动大限制了AFP的广泛应用[6]。高特异性一直是AFP-L3诊断HCC的特征，在5%的cut-off值下对HCC的诊断特异性达90%以上[8]。DCP是伴随HCC产生的异常凝血酶原，健康人群及慢性肝炎患者体内无法检测到，表明其对HCC具有较高特异性[7]。

血清AFP、DCP以及AFP-L3对HCC的诊断及预后价值已得到证实[9]。本研究对血清AFP、DCP以及AFP-L3的联合检测，对比并研究肝切除前后这些肿瘤标记物对术后复发率的影响。随着术后HCC患者血清AFP、DCP以及AFP-L3含量的升高，患者就越容易复发。然而在本研究中，作为与肝癌密进展密切相关的肿瘤标记物，AFP、DCP以及AFP-L3并不能预测HCC肝切除后的复发情况，其原因可能是研究对象不同。根据肝癌的进展及肝功能的情况，患者采取的治疗方式不同，在本研究中所有研究对象均是接受肝切除手术的患者。近来Kiriyama等[10]研究了联合检测血清中AFP、DCP以及AFP-L3预测接受肝切除术患者的预后，结果发现这3种肿瘤标记物均升高与肿瘤侵袭性生长有关，在肝切除手术后，3种肿瘤标记物均阳性的患者术后复发率显著降低。Kiriyama等的研究中还包括了非解剖性肝切除患者(36%)，若治疗不足则可能会影响血清AFP、DCP以及AFP-L3对肝切除术后患者预后的影响。与Kiriyama等研究结果不同，本研究并没有发现手术前血清AFP、DCP以及AFP-L3阳性的患者与阴性患者复发率之间存在差异。术后评估结果表明，术后血清中这3种肿瘤标记物升高的患者，或者有1种、2种肿瘤标记物升高，患者均具有较高的复发率，且术后血清AFP、DCP及AFP-L3水平则是影响术后复发率的一个独立因素。

表1　HCC患者肝切除术前术后血清AFP、DCP及AFP-L3水平与术后复发率单变量与多变量分析

本研究不足之处在于：尽管AFP、DCP以及AFP-L3的半衰期不同，但术后3种肿瘤标记物是在同一时间、同一样本中被检测的，未曾按照各标记物的半衰期分别检测。考虑到肝切除术后的实际情况，在短时间内取得多份血清样本是困难的。为了使术后肿瘤标记物检测值不受术前影响，因此本课题组选择在术后1～2个月内检测。此外，HCC患者肝切除后肿瘤标记物升高的确切机制尚不明确，有待于进一步研究。

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(编辑：甘艳)

Predictive Value of Combined Detection of 3 Tumor Markers for Relapse after Resection of Hepatocellular Carcinoma

YUANBing，YANGZhende，QINJun.

People'sHospitalofShifang，Shifang，618400

ObjectiveTo study the predictive value of combined detection of 3 tumor markers (AFP，AFP-L3 and DCP) for relapse after resection of hepatocellular carcinoma (HCC).Methods58 HCC patients treated with radical resection were collected ，and the relationship between serum DCP，AFP and AFP-L3 levels and HCC recurrence rate was detected.Results

Hepatocellular carcinoma;Alpha fetal protein;Des-gamma-carboxy-prothrombin;Alpha fetal protein-L3

618400 四川省什邡市人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.035

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0983-03

2015-09-01

2016-03-16)