李晓明



隐匿性HBV感染与原发性肝癌患者的疾病进展及预后的相关性研究

李晓明

目的探讨隐匿性乙型肝炎病毒 ( HBV)与原发性肝癌患者的疾病进展及预后的相关性。方法对39例隐匿性HBV感染( 试验组) 及141例无病毒性 ( 对照组) 的PLC患者的肿瘤分化程度、肿瘤大小、肝功能分级及其生化指标进行对比研究，并随访其术后生存率与复发率的差异 。结果试验组中11例为突发首次诊断为原发性肝癌，所占比例明显高于对照组；肿瘤>3 cm患者的发生比例明显高于对照组；Child-pughC 肝功能分级明显较对照组严重，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。试验组患者的AST、TBIL、DBIL水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组患者术后3年生存率为33.33%，3年生存率明显低于对照组(51.77%)，差异有统计学意义(P<0.05)；3年复发率为33.33%，明显高于对照组(24.11%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论隐匿性HBV感染与原发性肝癌患者的疾病进展、预后关系密切，应予以重视，以防止PLC的进展，提高患者的预后。

肝细胞癌；原发性；乙型肝炎病毒；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:979～982)

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测阴性并不能排除乙型肝炎病毒(HBV)感染。隐匿性HBV感染即为HBsAg阴性的HBV感染，是指血清HBsAg阴性，而聚合酶链反应(PCR)技术进行HBVDNA检测结果为阳性[1]，多见于高流行地区。原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)，以下简称肝癌是位居我国第2的恶性肿瘤，其病死率高严重影响患者的生命健康。隐匿性HBV感染在HBV感染率较高的我国不在少数，其中约1/4的患者将发展为慢性肝病，如肝硬化、肝癌等。HBV 感染者肝癌发病率较非 HBV 感染者升高约200倍，它们之间的相关性已经成为共识[2-3]，但隐匿HBV感染的的病毒学和临床相关性的研究一直是个挑战性的议题，历来受到广泛的关注[4]。本研究旨在探讨隐匿性HBV感染与原发性肝癌患者的相关性，以期为癌的预防和临床治疗提供一定的参考依据。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取 2008年1月-2012年9月在本院行肝癌根治性切除术治疗并经病理学检查确诊为原发性肝癌的180例患者作为研究对象，排除血清乙肝病毒阳性的患者。血清HBV标志物检测阴性但PCR技术检测血清HBVDNA阳性的39例患者(HBV隐匿性感染)为试验组，非病毒相关的原发性肝癌141例患者作为对照。试验组中男性22例，女性16例，年龄37～70岁，平均(50.06±5.02)岁，其中合并HCV感染者17例；对照组中男性84例，女性57例，年龄 35～75岁，平均(52.03±6.21)岁。两组患者性别、年龄等一般资料上比较差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1隐匿性HBV感染的确定方法提取所有患者的血浆HBVDNA，采用PCR对HBV的S、C和X区进行扩增，若2个及以上区段扩增阳性则诊断为隐匿性HBV感染。

1.2.2治疗方法所有患者均接受肝癌根治性切除术，并在术后依据患者肝功能具体的恢复情况，于术后 3～4周进行TACE辅助性治疗(seldinger 法)，经皮股动脉穿刺插管，将Cobre导管选择性插管至肝固有动脉，造影定位后在肝固有动脉灌注化疗药物(5-氟尿嘧啶、顺铂、吡柔比星等)以及栓塞剂(明胶海绵)。剂量根据患者肿瘤部位的情况具体而定。

1.3观察指标

对所有患者进行观察，包括：是否为突发肝癌、TNM 分期、肿瘤大小、Child-pughC 肝功能分级，并进行实验室检测其ALT、AST、A/G、TBIL、DBIL水平。

1.4随访

采用电话访问、门诊复查等方式对全部患者进行出院后随访，直至2015年9月30日或患者死亡停止随访。随访时间为11个月至4.1年，平均随访时间为(2.21±0.76)年，随访率100%，无失访病例。

1.5统计学分析

2　结果

2.1两组原发性肝癌患者的临床特征比较

试验组肝癌患者中11例为突发首次诊断为原发性肝癌，所占比例明显高于对照组；肿瘤>3 cm患者比例明显高于对照组；Child-pughC 肝功能分级明显较对照组严重，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者肿瘤临床特征比较/例

2.2两组原发性肝癌患者术前肝功能水平比较

两组患者术前肝功能水平比较结果显示：试验组患者的AST、TBIL、DBIL水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；ALT水平及A/G比值差异不明显(P>0.05)，见表2。

表2　两组患者肝功能水平比较±s)

2.3两组原发性肝癌患者治疗后生存与复发情况比较

试验组术后1年、2年、3年的生存率分别为84.62%、53.85%、33.33%，对照组术后1年、2年、3年的生存率分别为90.78%、68.79%、51.77%，3年生存率试验组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组术后1年、2年、3年复发率分别为2.56%、23.08%、33.33%，对照组术后1年、2年、3年复发率分别为5.67%、14.18%、24.11%，3年复发率试验组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　两组患者治疗后生存与复发情况比较(例，%)

3　讨论

宿主免疫功能、基因突变、其他合并感染等因素均可能引起隐匿性HBV感染，导致血清及肝组织细胞中HBV病毒增生水平较低，因而难以通过临床常规的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂测出。何忠平等[5]应用巢式PCR技术检查发现HBsAg阴性、HBVDNA阳性的隐匿性HBV感染的检出率高达78.3%，在我国已普遍存在。有研究指出隐匿性HBV感染在是不明原因肝病的主要原因之一，尤其是肝硬化、肝癌等慢性肝病[6]。然而目前我国对隐匿性HBV感染的流行及临床情况不十分清楚，检测、诊断与治疗尚未统一，值得进一步研究。

Ding等[7]的研究发现PLC患者中可发现大量的隐匿性HBV感染者，可能与PLC的发病有关。HBV既往感染可导致HBVDNA序列长时间停留在肝组织，可能与宿主DNA整合，引起基因重排、插入及突变，即使血清中病毒被完全清除，PLC的发病危险也明显升高[8]。尤其是流行区60%以上的HBsAg阴性PLC患者血清HBVDNA检测阳性[9]。本研究中180例PLC患者有39例为HBV隐匿性，发生率较高，说明HBV隐匿性感染与肝癌的相关性，应引起医务人员的高度重视。本组39例患者在肝组织中均检测出病毒抗原，且其中11例均为初次发现即位肝癌，提示HBV隐匿性感染病情进展隐匿，在发展过程中不易察觉。提示了隐匿性乙型肝炎早期诊断的重要性。相对于对照组而言，隐匿性HBV感染患者的在同样的病程中，肿瘤分期严重、肿瘤更大，肝功能表现更差，进一步说明肿瘤的侵袭力、肝组织的损伤及进展与肝细胞内病毒的低量、缓慢复制及病变激活有关，与相关研究结果一致[10]。

本研究发现试验组中有18例存在HBV HCV重叠感染，这也是HBV表现为隐匿性的重要原因，HBV与HCV互相抑制其复制及表达，导致血清HBsAg检测阴性。另外，2种病毒重叠感染对肝功能的损伤作用也形成累积效应，会导致肝炎重症化，慢性化，肝组织损伤加重，肝癌发生率增加，与多项研究结果一致[11-12]，指出在HCV相关的PLC肝脏组织中常可查见整合的HBV DNA片。

HBV感染对肝癌产生显著预后的影响，其生存率相对于未感染者明显下降，复发率也明显下降，尤其是长期生存率与复发率，本研究中两组患者术后3年的复发率差异明显。一方面，HBV感染患者肝脏肿瘤局部的炎症因子多，对肿瘤的侵袭具有促进作用，使得疾病进展更快。另一方面，即使是HBV隐匿性感染也可能伴有一定程度的肝细胞损伤与修复过程，诱导外周血淋巴细胞上Fas、FasL表达，下调免疫应答，HBV清除能力下降，HBV在体内持续感染，如免疫功能下降复制水平提高，诱导外周血淋巴细胞的凋亡，，导致机体的免疫监视与防御功能下降，对肿瘤细胞的识别和清除能力降低，使得肝癌复发的可能性增加[13]。其中乙肝患者术后免疫功能明显下降也是重要原因之一。HBV高负荷是PLC术后复发的独立危险因素，术后HBV指标有助于评估患者预后。

隐匿性HBV感染是不明原因性肝病的重要原因，对肝脏功能形成慢性损害，与原发性肝癌患者的疾病进展、预后关系密切，临床医生对于隐匿性HBV感染理应加强认识，不断提高诊断和治疗水平，以防止原发性肝癌的进展，提高患者的预后。

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(编辑：吴小红)

Correlative Study on Occult HBV Infection and Disease Progression and Prognosis of Patients with Primary Liver Cancer

LIXiaoming.

ThePeople'sHospitalofSanya，Sanya,572000

ObjectiveTo investigate the correlation of the occult hepatitis B virus (HBV) infection and disease progression and prognosis of primary liver cancer patients.MethodsComparative study on the tumor differentiation，tumor size，Child-Pugh and biochemical indicators of liver，survival rate and recurrence rate between 39 cases of occult HBV infection (experimental group) and 141 patients without viral infection (control group) were conducted.Results11 cases were suddenly diagnosed to be primary liver cancer for the first time，the proportion was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The incidence of tumor larger than 3 cm was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The Child - Pugh C liver function classification was more serious than that of the control group(P<0.05).The AST，TBIL and DBIL levels of patients in the experimental group was significantly lower than that of the control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)；The postoperative 3-year survival rates of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(51.77%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).3-year recurrence rate of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(24.11%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe occult HBV infection is closely related to the disease progression and prognosis of patients with primary liver cancer.We should attach importance to occult HBV infection，in order to prevent the progress of the primary liver cancer and improve the prognosis of patients.

Liver cancer；Primary；Hepatitis B virus(HBV)；Prognosis

572000 海南省三亚市人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.034

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0979-04

2016-01-08

2016-04-05)